Clopidogrel bisulfat Dự thảo 61 TCVN về thuốc

Clopidogrel bisulfat Dự thảo 61 TCVN về thuốc

CLOPIDOGREL BISULFAT

Clopidogreli hydrogenosulfas

Clopidogel hydrosulfat

C₁₆H₁₆ClNO₂S.H₂SO₄                       P.t.l: 419,9

Clopidogrel bisulfat là methyl (2S)-(2-clorophenyl)[6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]acetat sulfat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₁₆H₁₆ClNO₂S.H₂SO₄, tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột màu trắng hay gần như trắng. Đa hình. Dễ tan trong nước và trong methanol, thực tế không tan trong cyclohexan.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, B, D.

Nhóm II: A, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của clopidogrel sulfat chuẩn.

Nếu so sánh phổ có sự sai khác thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn trong ethanol khan (TT), bốc hơi các dung dịch đến khô và ghi lại phổ mới của các cắn thu được (hoạt chất có thể dính vào bề mặt của dụng cụ sử dụng).

B. Góc quay cực riêng từ +54,0° đến +58,0°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

C. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Tạp chất đồng phân đối quang.

D. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của sulfat (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu V₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 1).

Tạp chất đồng phân đối quang

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Ethanol khan – heptan (15 : 85).

Dung dịch thử: Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 25,0 ml ethanol khan (TT) và pha loãng thành 50,0 ml bằng heptan (TT).

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg chất đối chiếu clopidogrel dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký (có chứa tạp chất B và C) trong 2,5 ml ethanol khan (TT) và pha loãng thành 5,0 ml bằng heptan (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (25 cm ´ 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là silica gel OJ dùng để tách các đồng phân đối quang (10 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,25 lần thời gian lưu của clopidogrel.

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo clopidogrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu để xác định pic của tạp chất B và tạp chất C.

Thời gian lưu tương đối so với clopidogrel (thời gian lưu khoảng 18 min): tạp chất C khoảng 0,6; tạp chất B khoảng 0,7.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu, độ phân giải giữa pic của tạp chất C với pic của tạp chất B ít nhất là 2,0 và tỷ số tín hiệu trên nhiễu ít nhất là 20 đối với pic tạp chất C.

Giới hạn:

Tạp chất C không được quá 0,5 %.

Ghi chú:

Tạp chất C: Methyl (2R)-(2-clorophenyl)[6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]acetat.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động:

Pha động A: Trộn 5 thể tích methanol (TT₂) với 95 thể tích dung dịch natri pentansulfonat monohydrat 0,096 % (TT) đã được điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT).

Pha động B: Methanol TT₂ – acetonitril TT₁ (5 : 95).

Pha động được sử dụng theo chương trình dung môi như sau:

Dung môi pha mẫu: Pha động A – acetonitril (TT₁) (40 : 60).

Dung dịch thử: Hòa tan 65 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 5 mg tạp chất A chuẩn của clopidogrel trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 32 mg clopidogrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký (có chứa tạp chất B và C) trong dung môi pha mẫu, thêm 0,5 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng dung môi pha mẫu. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ (15 cm × 3,9 mm) được nhồi pha tĩnh là end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 220 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo clopidogrel chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của tạp chất A và tạp chất B.

Thời gian lưu tương đối so với clopidogrel (thời gian lưu khoảng 25 min): tạp chất A khoảng 0,4; tạp chất B khoảng 1,1.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 10; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất B so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất B và pic clopidogrel.

Giới hạn:

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,3 %).

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,2 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid (2S)-(2-clorophenyl)[6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl]acetic.

Tạp chất B: Methyl (2S)-(2-clorophenyl)[4,7-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-6(5H)-yl]acetat.

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Nước

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 1,00 g chế phẩm. Thay dung môi sau mỗi lần chuẩn độ.

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,160 g chế phẩm trong một hỗn hợp gồm 10 ml aceton (TT), 10 ml methanol (TT) và 30 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Tủa có thể tạo thành trong quá trình chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 20,99 mg của C₁₆H₁₈ClNO₆S₂.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu ADP qua trung gian.

Chế phẩm

Thuốc viên nén.

Clopidogrel bisulfat Dự thảo 61 TCVN về thuốc

Xem thêm Dự thảo 61 TCVN về thuốc