Acebutolol hydroclorid Dự thảo 61 TCVN về thuốc

Acebutolol hydroclorid Dự thảo 61 TCVN về thuốc

ACEBUTOLOL HYDROCLORID

Acebutolol Hydrochloridum

C18H28N2O4.HCl                                                                  P.t.l: 372.89

Acebutolol hydroclorid là N-[3-Acetyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1 methylethyl)amino]propoxy]phenyl] butanamid hydrochlorid, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₁₈H₂₉ClN₂O₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước và trong ethanol 96 %, rất khó tan trong aceton và trong methylen clorid.

Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143 °C.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của acebutolol hydroclorid chuẩn. Chuẩn bị các mẫu dạng đĩa nén.
B. Hoà tan 20,0 mg chế phẩm trong dung dịch acid hydrocloric 0,1 % (tt/tt) (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 % (tt/tt) (TT).
Đo phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 220 nm đến 350 nm, dung dịch thử phải cho cực đại hấp thụ ở bước sóng 233 nm và 322 nm. Độ hấp thụ riêng ở bước sóng 233 nm phải từ 555 đến 605.
C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel GF254.
Hệ dung môi: Acid percloric – methanol – nước (5 : 395 : 600).
Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20 mg acebutolol hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 20 mg pindolol chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Thêm 1 ml dung dịch thu được vào 1 ml dung dịch đối chiếu (1).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được ¾ bản mỏng. Để khô bản mỏng ngoài không khí và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) về vị trí và kích thước. Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho 2 vết tách rõ rệt.
D. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thu được không được đục hơn hỗn dịch đối chiếu II (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu đối chiếu VN₅ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

Hòa tan 0,20 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. pH của dung dịch thu được phải từ 5,0 đến 7,0 (Phụ lục 6.2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động:

Pha động A: Trộn đều 2,0 ml acid phosphoric (TT) và 3,0 ml triethylamin (TT), thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Pha động B: Acetonitril – pha động A (50 : 50).

Pha động được sử dụng theo chương trình dung môi như sau:

Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 0,5 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan tạp chất I chuẩn của acebutolol có trong một lọ chuẩn trong 1,0 ml pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Trộn 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (4): Hòa tan 5,0 mg tạp chất C chuẩn của acebutolol trong 10 ml acetonitril (TT) và pha loãng thành 25,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 0,5 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 5,0 mg tạp chất B chuẩn của acebutolol trong 10,0 ml acetonitril (TT) và pha loãng thành 25,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động A.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước 12,5 cm × 4 mm được nhồi pha tĩnh end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).

Nhiệt độ cột: 40 °C.

Detector quang phổ hấp thụ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

Tốc độ dòng: 1,2 ml/min.

Thể tích tiêm: 25 µl.

Cách tiến hành:

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất I với pic của acebutolol ít nhất là 7,0.

Giới hạn:

Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (5) (0,2 %).

Tạp chất C: Diện tích pic tạp chất C không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) (0,1 %).

Tạp chất I: Diện tích pic tạp chất I không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: N-[3-acetyl-4-[(2RS)-oxiran-2-ylmethoxy]phenyl]butanamid.

Tạp chất B: N-[3-acetyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]phenyl]acetamid (diacetolol).

Tạp chất C. N-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)butanamid.

Tạp chất D: 1-[5-amino-2-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]phenyl]ethanon.

Tạp chất E: N-[4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1 methylethyl)amino]propoxy]phenyl]butanamid.

Tạp chất F: N-[3-acetyl-4-[(2RS)-2,3-dihydroxypropoxy]phenyl]butanamid.

Tạp chất I: N-[3-acetyl-4-[(2RS)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropoxy]phenyl]butanamid.

Tạp chất J: N-[3-acetyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]phenyl]propanamid.

Tạp chất G: N,N’-[[(1-methylethyl)imino]bis[(2-hydroxypropan-1,3-diyl)oxy(3-acetyl-1,4-phenylen)]] dibutanamid (biamin).

Tạp chất H: N,N’-[(2-hydroxypropan-1,3-diyl)bis[oxy(3-acetyl-1,4-phenylen)]]dibutanamid.

Tạp chất K: N-[3-butanoyl-4-[(2RS)-2-hydroxy-3-[(1-methylethyl)amino]propoxy]phenyl]butanamid.

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong nước, tiến hành thử theo phương pháp 5.

Pha loãng 10,0 ml dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) thành 20,0 ml bằng nước để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6)

(1,000 g; 105 °C; 3 h)

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,300 g trong 50 ml ethanol 96 % (TT) và thêm 1 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tiêu thụ giữa 2 điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 37,29 mg C₁₈H₂₉ClN₂O₄.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc đối kháng thụ thể beta.

Chế phẩm

Viên nang, viên nén bao phim.

Acebutolol hydroclorid Dự thảo 61 TCVN về thuốc

Xem thêm Dự thảo 61 TCVN về thuốc