Thông tin thuốc Cimetidine – thuốc điều trị tăng acid dịch vị

Cập nhật lần cuối2024-11-18 11:35 UTC+7

Đánh giá

Lịch sử phát triển của Cimetidine

Cimetidine là thuốc ức chế thụ thể histamine H2 đầu tiên, được phát triển dựa trên sự bắt chước cấu trúc của thụ thể histamine bởi James W. Black, C. Robin Ganellin và những người khác trong 1 nghiên cứu nhằm mục đích tìm ra hợp chất đối kháng thụ thể histamine để ức chế bài tiết acid dạ dày.

Cimetidine là 1 trong những thuốc đầu tiên được phát hiện dựa vào việc sàng lọc và thiết kế thuốc hợp lý. James W. Black đã được trao giải thưởng Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 1988 vì phát hiện ra propranolol và cũng được ghi nhận cho sự phát hiện ra cimetidine.
Mặc dù vai trò của histamine đối với kích thích tăng tiết acid dạ dày đã được biết đến 1 cách rõ ràng, nhưng các thuốc kháng histamine tại thời điểm đó lại không cho hiệu quả ức chế sản xuất acid. Đã có nhiều cuộc thử nghiệm diễn ra trong những năm 1978, với hàng nghìn hợp chất mới được tìm ra, tuy nhiên dường như chưa có cấu trúc nào đảm bảo đầy đủ về hoạt tính và độ an toàn để có thể trở thành thuốc điều trị.

Hoạt chất Cimetidine được tiếp thị lần đầu ở Vương quốc Anh năm 1976 và vào tháng 8/1977 tại Hoa Kỳ dưới tên thương mại là Tagamet. Tính đến cuối năm 1979, dựa trên thống kê từ doanh số bản hàng thu được, Tagamet đã được phân phối tại hơn 100 quốc gia và là 1 trong những thuốc kê đơn bán chạy số 1 tại Hoa Kỳ, Canada và một số quốc gia khác. Vào tháng 11/1997, Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ và Hiệp hội Hóa học Hoàng gia Anh đã đồng thời công nhận sự ra đời của Cimetidine là 1 cột mốc quan trọng trong lịch sử phát triển của ngành công nghiệp dược phẩm.

Sau khi được giới thiệu vào thị trường thuốc Hoa Kỳ, 2 chất đối kháng thụ thể H2 khác lần lượt được phê duyệt là ranitidine (Zantac, Glaxo Labs) và famotidine (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.). Cho đến ngày nay, Cimetidine vẫn được ghi nhận là thuốc đầu tiên đạt hơn 1 tỷ USD doanh thu mỗi năm, và là thuốc bom tấn đầu tiên.

Đặc điểm dược lý của Cimetidine

Dược lực học

Mã ATC: A02B A01.

Loại thuốc: Kháng thụ thể histamin H2.

Cimetidin là một thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin, hoạt động theo cơ chế ức chế cạnh tranh với histamin tại vị trí gắn kết của thụ thể H2 có ở tế bào viền dạ dày.
Thuốc ức chế quá trình histami tiếp xúc gây kích thích tăng tiết acid, giảm cả bài tiết và nồng độ acid dạ dày trong điều kiện cơ bản (khi đói) và điều kiện kích thích khi có mặt thức ăn, insulin, histamin, pentagastrin và cafein.

Sau khi dùng 300mg cimetidin đường uống, thuốc cho hiệu quả thể hiện ở bài tiết acid dạ dày cơ bản giảm tới 90% trong vòng 4 giờ ở hầu hết người bệnh loét tá tràng, và giảm 66% đáp ứng với thức ăn trong 3 giờ. Bài tiết acid trung bình trong 24 giờ giảm khoảng 60% hoặc ít với liều chỉ định 800mg một lần mỗi ngày lúc đi ngủ hoặc liều 400mg mỗi lần dùng hai lần trong ngày hoặc mỗi liều 300mg dùng 4 lần/ngày.

Cimetidin gián tiếp ức chế sự bài tiết pepsin do làm giảm thể tích dịch trong dạ dày. Thuốc có hiệu quả làm liền các vết loét tá tràng tiến triển và loét dạ dày lành tính tiến triển vượt trội, tuy nhiên không cho tác dụng dự phòng viêm loét tái phát.

Các hợp chất kháng histamin trước đây được chỉ định chính trong việc điều trị viêm loét thực quản kèm theo hội chứng trào ngược dạ dày – thực quản, tuy hiện nay các thuốc ức chế bơm proton được sử dụng nhiều hơn do có hiệu quả cao hơn .

Dược động học

Hấp thu: Sinh khả dụng đường uống của thuốc là 60-70%. Cimetidine cho hiệu quả ức chế tiết acid dạ dày sau khi dùng đường tĩnh mạch 30 phút và dưới 1 giờ đối với đường uống. Thời gian thuốc đạt nồng độ lớn nhất (Cmax) trong huyết tương (Tmax) là 15 phút sau khi tiêm bắp và 45-90 phút sau khi uống.

Phân bố: Cimetidin phân phối rộng rãi trong các mô toàn cơ thể, với thể tích phân bố toàn thân đo được là khoảng 1 lít/kg ở người trưởng thành và 2.13 L/kg ở trẻ em trong độ tuổi 1-12 tuổi, tỷ lệ gắn protein huyết tương là 15-20%.

Chuyển hóa: Cimetidin chuyển hóa lần đầu gan, ức chế hoạt động có nhiều enzyme hoạt động tại gan bao gồm CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2D6 và CYP3A4. Các chất chuyển hóa chính bao gồm cimetidine sulfoxide, dẫn xuất 5-hydroxymethyl (không hoạt động).

Thải trừ: Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc thay đổi theo độ tuổi: 2 giờ ở người trưởng thành (có thể tăng lên 4-5 giờ ở bệnh nhân suy thận) và 2.1-3.6 giờ đối với đối tượng chỉ định là trẻ nhỏ. Độ thanh thải toàn thân (ClT) của thuốc là 30-48 L/h và ở thận (ClR) là 13.8-30 L/h. Chất bài tiết ra ngoài theo 2 đường: qua phân 2-3% (< 2% trong mật) và nước tiểu 48-75%.

Chỉ định của Cimetidine

Cimetidine là liệu pháp được chỉ định để:

Điều trị ngắn hạn (4 – 8 tuần) đối với loét tá tràng tiến triển và loét dạ dày lành tính tiến triển, bao gồm cả loét do stress và do dùng thuốc NSAIDs.
Dự phòng loét tá tràng sau khi ổ loét đã lành.
Điều trị ngắn ngày (12 tuần) cho bệnh nhân viêm loét thực quản có kèm trào ngược dạ dày – thực quản.
Dự phòng nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa ở người có bệnh nặng (như bị chấn thương nặng, sốc nhiễm khuẩn huyết, bỏng nặng, suy hô hấp, suy gan…).

Các trạng thái bệnh lý do tăng tiết acid tại đường tiêu hóa như hội chứng Zollinger – Ellison, bệnh nhiễm mastocyt hệ thống (systemic mastocytosis), bệnh đa u tuyến nội tiết.

Các chỉ định không chính thức khác: khó tiêu dai dẳng; giảm nguy cơ hít phải acid khi gây mê toàn thân hoặc khi sinh đẻ (hội chứng Mendelson’s); phối hợp cùng thuốc kháng histamin H1 để phòng ngừa và quản lý một số tình trạng dị ứng, mày đay ở những người không đáp ứng đầy đủ với thuốc kháng histamin H1; giảm tình trạng kém hấp thu và mất dịch ở người có hội chứng ruột ngắn và giảm sự giáng hóa enzym tụy khi bổ sung enzym này ở người bị thiếu enzym.

Liều dùng và cách dùng Cimetidine

Liều dùng của Cimetidine

Đường uống

Loét dạ dày, tá tràng:

Liều duy nhất: 800mg/ngày vào buổi tối trước lúc đi ngủ hoặc dùng 2 lần liều 400mg mỗi ngày (vào bữa ăn sáng và buổi tối).

Liều duy trì: 400mg một lần vào trước lúc đi ngủ hoặc hai lần vào buổi sáng và buổi tối.

Thời gian điều trị: ít nhất trong 4 tuần đối với loét tá tràng, 6 tuần đối với loét dạ dày và 8 tuần đối với loét do dùng thuốc chống viêm không steroid.

Điều trị bệnh trào ngược dạ dày – thực quản:

Mỗi lần 400mg, ngày 4 lần (vào bữa ăn và trước lúc đi ngủ), hoặc mỗi lần 800mg, ngày 2 lần, trong 4 đến 8 tuần.

Hội chứng Zollinger – Ellison:

Mỗi lần 300 – 400mg, ngày 4 lần, có thể tăng tới 2,4 g/ngày.

Phòng loét đường tiêu hóa trên do stress:

Uống hoặc cho qua ống thông dạ dày 200 – 400mg, hoặc tiêm tĩnh mạch trực tiếp 200mg/lần, cách 4 đến 6 giờ một lần.

Đề phòng nguy cơ hội chứng hít phải dịch vị acid:

Sản khoa: uống 400mg lúc bắt đầu đau đẻ, sau đó uống 400mg cách 4 giờ một lần khi cần (tối đa 2,4 g/ngày)

Phẫu thuật: Uống 400mg lúc 90 – 120 phút trước khi tiền mê.

Chứng khó tiêu không do loét:

Mỗi lần 200mg, ngày 1 – 2 lần.

Phòng chứng ợ nóng ban đêm: 100mg dùng buổi tối trước khi đi ngủ.

Nếu tự điều trị, liều khuyến cáo không nên được vượt quá 400mg trong 24 giờ và không dùng trên 2 tuần, trừ khi có chỉ định của thầy thuốc.

Đường tiêm

Áp dụng trong trường hợp bệnh nhân đang nằm bệnh viện bị các bệnh gây tăng tiết dịch dạ dày – ruột, loét không liền hoặc khi không uống được như trong chảy máu đường tiêu hóa trên.

Liều thông thường: mỗi lần 300mg, tiêm chậm ít nhất trong 5 phút, cách 6 – 8 giờ/lần.

Nếu cần liều lớn hơn, có thể tăng số lần tiêm nhưng không vượt quá 2,4 g/ngày.

Nếu có thể được, liều tiêm tĩnh mạch phải được điều chỉnh để duy trì pH trong dạ dày ở 5 hoặc lớn hơn.

Ở người lớn, khi truyền tĩnh mạch liên tục cimetidin, thường truyền với tốc độ 37,5mg/giờ, nhưng tốc độ phải điều chỉnh theo từng người bệnh.

Đối với người cần phải nâng nhanh pH dạ dày, có thể cần phải cho liều nạp đầu tiên bằng tiêm tĩnh mạch 150mg.

Liều dùng ở đối tượng đặc biệt

Trẻ em: Sơ sinh: 5 – 10mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần. Trẻ em: 20 – 40mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần.

Bệnh nhân suy thận:

Độ thanh thải creatinin 15 – 30 ml/phút: uống hoặc tiêm tĩnh mạch mỗi lần 300mg, cách 12 giờ một lần. Liều có thể điều chỉnh dựa vào đáp ứng bài tiết acid dịch vị.

Nếu độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút: 300 – 400mg/ngày. Nếu kèm theo suy gan liều có thể phải giảm hơn nữa.

Do thẩm phân máu làm giảm mạnh nồng độ cimetidin trong máu, phải cho cimetidin vào cuối thẩm phân và cách 12 giờ/lần trong thời gian giữa hai kỳ thẩm phân.

Cách dùng thuốc Cimetidine

Cimetidin dùng đường uống và tiêm. Thuốc có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh mạch chậm ngắt quãng hoặc liên tục

Với đường uống, có thể dùng 1 lần duy nhất mỗi ngày trước khi đi ngủ hoặc 2 lần vào mõi bữa ăn sáng và tối

Chống chỉ định

Mẫn cảm với cimetidin.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Tiêu hóa: Ỉa chảy và các rối loạn tiêu hóa khác.
Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, mệt mỏi.
Da: Nổi ban
Nội tiết: Chứng to vú ở đàn ông khi điều trị trên 1 tháng hoặc dùng liều cao.

Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1000

Nội tiết: bất lực gặp phải ở người dùng liều cao kéo dài.
Da: Dát sần, ban dạng trứng cá, mày đay.
Gan: Tăng enzym gan tạm thời thường tự hết khi ngừng thuốc.
Thận: Tăng creatinin huyết.

Hiếm gặp, ADR < 1/1000

Tim mạch: Mạch chậm, mạch nhanh, nghẽn dẫn truyền nhĩ – thất. Tiêm nhanh tĩnh mạch có thể gây loạn nhịp tim và giảm huyết áp.
Máu: Giảm bạch cầu đa nhân, mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm toàn thể huyết cầu, thiếu máu không tái tạo; giảm hấp thu vitamin B12, thiếu máu nêu dùng lâu ngày.
Thần kinh: Lú lẫn hồi phục được (đặc biệt ở người già và người bị bệnh nặng như suy thận, suy gan, hội chứng não), trầm cảm, kích động, bồn chồn, ảo giác, mất phương hướng.
Gan: Viêm gan ứ mật, vàng da, rối loạn chức năng gan.
Tụy: Viêm tụy cấp
Thận: Viêm thận kẽ
Cơ: Đau cơ, đau khớp.
Quá mẫn: Sốt, dị ứng kể cả sốc phản vệ, viêm mạch, hội chứng Stevens- Jonhson, hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Da: Ban đỏ, viêm da tróc vẩy, hồng ban đa dạng, hói đầu rụng tóc.
Hô hấp: Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn (viêm phổi bệnh viện, viêm phổi mắc phải ở cộng đồng)

Tương tác thuốc

Cimetidin và các thuốc kháng H2 khác làm giảm hấp thu của các thuốc mà sự hấp thu của chúng phụ thuộc vào pH dạ dày như ketoconazol, itraconazol. Do đó nên dùng các thuốc này ít nhất 2 giờ trước khi uống cimetidin.

Cimetidin gắn vào và gây ảnh hưởng tới các isoenzym của cytochrom P450 ở gan, đặc biệt vào CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 và CYP3A4, dẫn đến ức chế chuyển hóa oxy hóa ở microsom gan và làm tăng sinh khả dụng hoặc nồng độ trong huyết tương của những thuốc chuyển hóa bởi những enzym này.

Tránh kết hợp cemitidine cùng các thuốc sau đây vì tương tác có thể gây bất lợi cho bệnh nhân:

Các thuốc chống động kinh như phenytoin, carbamazepin, acid valproic
Các thuốc điều trị ung thư như thuốc alkyl hóa, thuốc chống chuyển hóa
Dẫn xuất benzodiazepin
Dẫn xuất biguanid chống đái tháo đường như metformin
Lidocain, metronidazol, nifedipin, procainamid, propranolol, quinidin, theophylin
Thuốc chống trầm cảm ba vòng như amitriptylin, nortriptylin, desipramin, doxepin, imipramin.
Thuốc giảm đau opioid như pethidin, morphin, methadon
Triamteren
Warfarin và các thuốc chống đông máu đường uống khác như acenocoumarol và phenindion.
Zalcitabin, Zolmitriptan
Phải tránh phối hợp cimetidin với các thuốc này hoặc dùng thận trọng, theo dõi tác dụng hoặc nồng độ thuốc trong huyết tương và giảm liều thích hợp.

Lưu ý và thận trọng khi dùng Cimetidine

Trước khi dùng cimetidin để điều trị loét dạ dày, phải loại trừ khả năng ung thư, vì khi dùng thuốc có thể che lấp triệu chứng gây chậm chẩn đoán.

Đối với bệnh nhân suy thận, giảm liều chỉ định là cần thiết đối với cimetidin.

Khi tiêm tĩnh mạch, phải tiêm chậm. Nếu tiêm nhanh có thể gây loạn nhịp tim và giảm huyết áp. Đường truyền tĩnh mạch được ưa dùng hơn, đặc biệt khi dùng liều cao.

Cimetidin tương tác với nhiều thuốc, bởi vậy khi dùng phối hợp với loại thuốc nào đều phải xem xét kỹ.

Các thuốc kháng acid có thể làm giảm sự hấp thu của cimetidin nếu uống cùng, nên uống cách nhau 1 giờ.

Khi đang dùng cimetidin cần phải thận trọng nếu uống rượu hoặc làm những việc đòi hỏi sự tỉnh táo như lái xe hoặc vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Thuốc qua được hàng rào nhau thai, vì vậy chỉ dùng cimetidin trong thời kì mang thai khi thật sự cần thiết và có chỉ định của bác sĩ.

Thời kỳ cho con bú

Cimetidin vận chuyển tích cực vào sữa và đạt nồng độ trong sữa cao hơn nồng độ trong huyết tương của người mẹ. Mặc dù ảnh hưởng lên trẻ là chưa biết, tránh cho con bú nếu mẹ bắt buộc phải dùng cimetidin.

Quá liều và xử trí:

Không có triệu chứng quá liều nào đáng kể được quan sát thấy, kể cả trong trường hợp uống tới 15g cimetidin..
Xử lý: Rửa dạ dày (khi dưới 4 giờ từ khi uống thuốc), gây nôn và điều trị các triệu chứng. Không cần dùng thuốc lợi tiểu vì không có kết quả.
Nghiên cứu trên động vật cho thấy dùng quá liều cimetidin có thể gây suy hô hấp và nhịp tim nhanh, có thể điều trị bằng hô hấp hỗ trợ và dùng thuốc chẹn beta adrenergic.