Thông tin thuốc Enalapril – thuốc ức chế men chuyển angiotensin

Tổng quan về Enalapril

Enalapril thuộc nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors – ACEIs). Enalapril được chấp thuận và sử dụng trong y khoa với mục tiêu điều trị bệnh lý tăng huyết áp từ nhẹ đến nặng, suy tim sung huyết và các rối loạn chức năng thất trái.

Squibb là công ty đã tìm ra và phát triển Captopril – hợp chất đầu tiên trong nhóm ACEIs, tuy nhiên điểm hạn chế lớn nhất đó là Captopril gây tác dụng phụ làm lưỡi có vị như kim loại (sau này người ta biết đó là do nhóm sulfhydryl [-SH]). Để khắc phục tình trạng này, Merck & Co. đã tìm ra công thức của enalapril và phát triển nó thành 1 sản phẩm cạnh tranh với captopril.

Enalaprilat được phát triển một phần để khắc phục những hạn chế này của captopril do nhóm sulfhydryl đã được thay thế bằng nhóm carboxylate. Tuy nhiên, các thử nghiệm cho thấy Enalaprilat cần phải được tối ưu hóa trong công thức mới cho hiệu quả điều trị tương tự như captopril và sinh khả dụng đường uống rất kém. Điều này đã được khắc phục bằng cách ester hóa enalaprilat với Ethanol để tạo ra enalapril được sử dụng như ngày nay.

Enalapril được giới thiệu lần đầu ra thị trường vào năm 1981. Nhờ lợi ích vượt trội của mình, nó nhanh chóng trở nên được ưa chuộng và trở thành loại thuốc đạt được doanh thu tỷ đô la đầu tiên của hãng dược Merck năm 1988. Bằng sáng chế thuốc đã hết hạn vào năm 2000, mở đường cho hàng loạt các thuốc generic ra đời.

Đặc điểm dược lý của Enalapril

Dược lực học và cơ chế tác dụng

Enalapril là thuốc gì?

Enalaprilat (chất chuyển hóa của enalapril) là chất ức chế hệ RAA (renin – angiotensin – aldosterone) bằng cách ức chế men chuyển ACE theo cơ chế cạnh tranh. Đây là 1 enzyme có tác dụng xúc tác chuyển đổi angiotensin I không hoạt tính thành angiotensin II có hoạt tính. Angiotensin II là chất gây co mạch mạnh, kích thích tăng tiết aldosterone làm giữ Na+ và nước, tăng thể tích tuần hoàn, từ đó gây tăng huyết áp. Ngoài ra, ACE còn tham gia vào quá trình giáng hóa bradykinin, do đó ức chế men ACE làm tăng nồng độ bradykinin gây ho, đồng thời gây giãn mạch góp phần hạ huyết áp.

Enalapril hạ huyết áp bằng cách bất hoạt Angiotensin II, ức chế kích thích co mạch, làm giãn mạch từ đó làm giảm sức cản toàn bộ ngoại vi kèm theo tăng nhẹ hoặc không tăng tần số tim, lưu lượng tâm thu hoặc lưu lượng tim. Thuốc gây giãn trên cả động mạch và tĩnh mạch do đó cho tác dụng làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương khoảng 10 – 15%, hiệu quả đối với cả hai tư thế nằm và ngồi. Hạ huyết áp tư thế đứng và nhịp tim nhanh ít khi xảy ra, nhưng thường hay gặp hơn ở người giảm natri máu hoặc giảm thể tích máu.

Ở người suy tim sung huyết, enalapril, thường được chỉ định phối hợp với 1 glycosid tim và/ hoặc 1 thuốc lợi tiểu, làm giảm sức cản toàn bộ ngoại vi, áp lực động mạch phổi bít, kích thước tim, và áp lực động mạch trung bình và áp lực nhĩ phải. Chỉ số tim, cung lượng tim, thể tích tâm thu và dung nạp gắng sức gia tăng. Phì đại thất trái giảm sau 2 – 3 tháng dùng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin, vì angiotensin II là 1 chất kích thích mạnh tăng trưởng cơ tim.

Lưu lượng máu thận có thể tăng khi sử dụng enalapril, nhưng độ lọc cầu thận thường không đổi trong quá trình điều trị bằng enalapril. Nitơ urê máu (BUN) và creatinin huyết thanh đôi khi tăng khi điều trị bằng enalapril lâu dài,nhất là ở người có tổn thương thận từ trước hoặc ở người tăng huyết áp do mạch thận. Ngoài ra, chức năng thận có thể xấu đi rõ rệt trong khi điều trị bằng thuốc ức chế ACE ở người có thận tưới máu kém bị nặng từ trước.

Đối với bệnh nhân đái tháo đường, enalapril đã chứng tỏ làm giảm bài tiết protein – niệu, tăng độ nhạy cảm với Insulin ở người tăng huyết áp bị hoặc không bị đái tháo đường.
Enalapril không gây ảnh hưởng làm giảm chuyển hóa lipid ở bất cứ mức độ nào.

Dược động học

Sau khi uống, khoảng 60% liều enalapril được hấp thu từ đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết thanh đạt được trong vòng 0,5 – 1,5 giờ. Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 11 giờ. Tác dụng huyết động học kéo dài khoảng 24 giờ. Thức ăn không ảnh hưởng tới hấp thu thuốc.

Khoảng 50 – 60% enalapril liên kết với protein huyết tương và phân phối trong toàn bộ hệ mạch máu.

Tại gan, enalapril được thủy phân phần lớn, sản phẩm tạo thành là enalaprilat. Nồng độ đỉnh của enalaprilat trong huyết thanh xuất hiện trong vòng 3 đến 4 giờ.

Uống một liều enalapril thường làm hạ huyết áp rõ khoảng 1 giờ sau khi uống, hạ tối đa trong 4 – 6 giờ và thường kéo dài trong vòng 12 – 24 giờ. Huyết áp có thể giảm từ từ và phải điều trị một số tuần mới đạt được tác dụng đầy đủ.

Tác dụng huyết động của enalapril bắt đầu chậm hơn và kéo dài hơn so với captopril. Ở người suy tim sung huyết, tác dụng huyết động của enalapril rõ trong vòng 2 – 4 giờ và có thể kéo dài 24 giờ sau khi uống một liều.

Khoảng 60% liều uống bài tiết vào nước tiểu ở dạng enalaprilat và dạng không chuyển hóa, phần còn lại của thuốc đào thải theo phân.

Chỉ định của Enalapril

Enalapril được sử dụng trong y khoa để điều trị trong các trường hợp:

• Tăng huyết áp.
• Suy tim (giảm tử vong và biến chứng ở người suy tim có triệu chứng và người loạn năng thất trái không triệu chứng).
• Sau nhồi máu cơ tim (huyết động học đã ổn định).
• Bệnh thận do đái tháo đường (tăng hoặc không tăng huyết áp).
• Suy thận tuần tiến mạn.

Liều dùng và cách dùng của Enalapril

Liều dùng của Enalapril

Liều tham khảo của Enalapril cho từng đối tượng cụ thể như sau:

Cách dùng Enalapril hiệu quả

Enalapril có thể dùng trước hoặc sau bữa ăn, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc. Dùng 1 đến 2 liều mỗi ngày.

Lấy một cốc nước uống đun sôi để nguội đủ để nuốt trôi số lượng viên thuốc theo liều dùng đã được chỉ định riêng.

Tuyệt đối không bẻ viên thuốc, nhai hay cắn nát thuốc.

Chống chỉ định

Không dùng Enalapril bất kể lợi ích nếu bệnh nhân thuộc đối tượng sau:

Quá mẫn cảm với enalapril, ACEIs khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Tiền sử phù mạch do ACEIs, phù mạch di truyền hoặc vô căn.

Dùng cùng các thuốc ức chế neprilysin (như sacubitril): Không dùng enalapril trong vòng 36 giờ sau khi dùng Sacubitril / Valsartan.

Phối hợp với aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (GFR < 60 mL/phút/1.73 m2).

Hẹp động mạch thận hai bên.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng phụ khi điều trị với Enalapril nhìn chung thường ở mức độ nhẹ và thoáng qua, tỷ lệ ngưng điều trị ghi nhận được là 3% đến 6% tổng số người dùng thuốc.

Ðã có biểu hiện hạ huyết áp triệu chứng khá nặng sau khi dùng liều enalapril đầu tiên; có đến 2 – 3% số người trong các thử nghiệm lâm sàng phải ngừng điều trị, đặc biệt với những người suy tim, hạ natri huyết, và với người cao tuổi được điều trị đồng thời với thuốc lợi tiểu.

Ở người suy tim sung huyết thường xuất hiện hạ huyết áp triệu chứng, chức năng thận xấu đi và tăng nồng độ Kali huyết thanh, đặc biệt trong thời gian đầu dùng enalapril ở người điều trị đồng thời với thuốc lợi tiểu.

Chức năng thận xấu đi (tăng nhất thời urê và tăng nồng độ creatinin huyết thanh) đã xảy ra ở khoảng 20% người tăng huyết áp do bệnh thận, đặc biệt ở những người hẹp động mạch thận hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở người chỉ có một thận.

Các tác dụng không mong muốn đã biết của thuốc và tần xuất xảy ra như sau:

Thường gặp, ADR > 1/100

Hệ thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, mất ngủ, dị cảm, loạn cảm.

Tiêu hóa: Rối loạn vị giác, ỉa chảy, buồn nôn, nôn và đau bụng.

Tim mạch: Phù mạch, hạ huyết áp nặng, hạ huyết áp tư thế đứng, ngất, đánh trống ngực, và đau ngực.

Da: Phát ban.

Hô hấp: Ho khan, có thể do tăng kinin ở mô hoặc prostaglandin ở phổi.

Khác: Suy thận.

Ít gặp: 1/1000 < ADR <1/100

Huyết học: Giảm hemoglobin và hematocrit, giảm bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính.

Niệu: Protein niệu.

Hệ thần kinh trung ương: Hốt hoảng, kích động, trầm cảm nặng.

Hiếm gặp, ADR <1/1000

Tiêu hóa: Tắc ruột, viêm tụy, viêm gan nhiễm độc ứ mật, tăng cảm niêm mạc miệng.

Khác: Quá mẫn, trầm cảm , nhìn mờ, ngạt mũi, đau cơ, co thắt phế quản và hen.

Phù mạch do Enalapril có thể gây tử vong

Phù mạch là một trong những tác dụng phụ thường gặp nhưng khá nghiêm trọng khi sử dụng Enalapril nói riêng hoặc các thuốc ức chế men chuyển nói chung. Các chuyên gia cảnh báo, phù mạch do Enalapril có thể gây tử vong.

Một số báo cáo về các trường hợp phù mạch gây tử vong khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển đã được gửi về Trung tâm Theo dõi Phản ứng Bất lợi (CARM). Một số bệnh nhân đã có tiền sử bị sưng lưỡi nhẹ với thuốc ức chế men chuyển.

Phù mạch do thuốc ức chế men chuyển thường bao gồm các triệu chứng như sưng mặt, môi hoặc lưỡi. Một số trường hợp hiếm gặp hơn, thuốc có thể gây phù mạch nội tạng, đặc biệt là liên quan đến đường thở gây ngạt thở và có thể dẫn đến tử vong.

Tỷ lệ xảy ra phù mạch ở những bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển là khoảng 0,1% đến 0,7%. Thời gian xuất hiện các trệu chứng thường là trong những tuần đầu hoặc tháng đầu tiên điều trị. Ngoài ra, các triệu chứng có thể nghiêm trọng hơn và đe dọa đến tính mạng ở những người có tiền sử bị phù mạch do thuốc ức chế men chuyển. Vì thế, hãy chuyển sang một loại thuốc khác nếu bệnh nhân có tiền sử bị phù mạch do thuốc ức chế men chuyển.

Tương tác

Các thuốc giãn mạch khác (ví dụ nitrat) hoặc các thuốc gây mê: có thể gây hạ huyết áp trầm trọng khi dùng cùng Enalapril. Bởi vậy trong trường hợp đó nên theo dõi người bệnh chặt chẽ và điều chỉnh bằng tăng thể tích tuần hoàn (truyền dịch).

Thuốc lợi tiểu: có thể gây hạ huyết áp quá mức sau khi bắt đầu điều trị với enalapril. Trong trường hợp đó nên ngừng dùng thuốc lợi tiểu hoặc tăng dùng muối lên trước khi bắt đầu điều trị với enalapril.

Thuốc gây giải phóng renin: Tác dụng hạ huyết áp của enalapril tăng lên bởi các thuốc gây giải phóng renin có tác dụng chống tăng huyết áp (ví dụ thuốc lợi tiểu).

Thuốc làm tăng kali huyết thanh, ví dụ khi sử dụng đồng thời enalapril với các thuốc lợi niệu giữ kali, các chất bổ sung kali hoặc muối chứa kali, có thể gây tăng kali huyết thanh, đặc biệt ở người suy thận, do đó nên theo dõi người bệnh chặt chẽ và thường xuyên theo dõi nồng độ kali huyết.

Lithi có thể làm tăng nồng độ lithi huyết dẫn đến nhiễm độc lithi.

Thuốc giãn phế quản kiểu giao cảm, các thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của enalapril.

Thuốc uống tránh thai gây tăng nguy cơ tổn thương mạch và khó kiểm soát huyết áp.

Thuốc chẹn beta – adrenergic, Methyldopa, các nitrat, thuốc chẹn calci, hydralazin, prazosin, và digoxin: không thấy tương tác có ý nghĩa lâm sàng.

Lưu ý khi dùng và bảo quản

Lưu ý và thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân có bệnh cơ tim phì đại, bệnh mạch máu Collagen, chạy thận nhân tạo với màng lọc high flux, hẹp van động mạch chủ hoặc động mạch thận.

Với bệnh nhân tăng huyết áp dùng thuốc lợi tiểu, nếu có thể, ngừng thuốc lợi tiểu 2-3 ngày trước khi bắt đầu dùng enalapril.

Hạ huyết áp quá mức nếu dùng thuốc lợi tiểu đồng thời, giảm thể tích máu, hạ natri máu.

Nguy cơ tăng kali máu, đặc biệt là ở những bệnh nhân suy thận, đái tháo đường hoặc dùng thuốc gây tăng kali máu đồng thời.

Ức chế kép hệ RAA bằng ACEIs khác, ARBs hoặc aliskiren tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (gồm cả suy thận cấp) so với điều trị đơn độc.

Thuốc tiêm chứa chất bảo quản alcol benzylic (liên quan đến “hội chứng thở gấp” có khả năng gây tử vong ở trẻ đẻ non).

ACEIs tham gia ức chế giáng hóa bradykinin, làm tăng nồng độ bradykinin trong máu do đố có thể là trung gian gây phù mạch.

Phù mạch ở mặt, tứ chi, môi, lưỡi, thanh môn và thanh quản đã được báo cáo. Nếu xảy ra, ngừng thuốc và điều trị thích hợp ngay lập tức.

Bệnh nhân sử dụng đồng thời ACEIs với thuốc ức chế mTOR (ví dụ: temsirolimus, sirolimus, Everolimus) hoặc thuốc ức chế neprilysin có thể tăng nguy cơ phù mạch.

Ho có thể xảy ra trong vòng vài tháng điều trị. Xem xét các nguyên nhân khác gây ho trước khi ngừng thuốc.

Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm bạch cầu với giảm sản tủy đã được báo cáo với ACEIs. Bệnh nhân suy thận có nguy cơ cao. Theo dõi sự khác biệt công thức máu ở những bệnh nhân này.

Thuốc ít hiệu quả hơn với người da đen.

Thận trọng khi chỉ định và cần giảm liều dùng đối với bệnh nhân suy thận.

Lưu ý khi dùng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Sử dụng thuốc trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ có thể gây bệnh dẫn đến chết thai và tổn thương cho trẻ sơ sinh, gồm: Hạ huyết áp, giảm sản sọ sơ sinh, suy thận hồi phục hoặc không hồi phục và tử vong.

Phải ngừng dùng enalapril càng sớm càng tốt sau khi phát hiện có thai.

Enalapril bài tiết vào sữa mẹ. Tuy nhiên ở liều điều trị thông thường, nguy cơ về tác dụng có hại cho trẻ bú sữa mẹ rất thấp.

Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể gây đau đầu, chóng mặt, tăng dị cảm, khuyến cáo bệnh nhân không nên lái xe hoặc vận hành máy móc nếu gặp phải các tình trạng trên.

Quá liều và xử trí

Các dữ liệu về quá liều của enalapril ở người còn hạn chế.

Ðặc điểm nổi bật của quá liều enalapril là hạ huyết áp nặng.

Xử trí: Khi quá liều xảy ra, nên ngừng điều trị bằng enalapril và theo dõi người bệnh chặt chẽ, áp dụng các biện pháp điều trị triệu chứng và hỗ trợ như gây nôn, rửa dạ dày, truyền tĩnh mạch huyết tương và Natri clorid để duy trì huyết áp và điều trị mất cân bằng điện giải.

Thẩm tách máu có thể loại enalapril khỏi tuần hoàn.

Bảo quản

Bảo quản enalapril trong những bao bì kín, ở nơi khô và nhiệt độ dưới 30oC.

Các chế phẩm có chứa Enalapril

Hiện nay trên thị trường, enalapril chủ yếu tồn tại dưới dạng Enalapril maleat với các dạng bào chế và hàm lượng như sau:

Viên nén 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg.

Chế phẩm kết hợp của enalapril maleat: Viên nén 5 mg với 12,5 mg hydroclorothiazid; 10 mg với 25 mg hydroclorothiazid.

Viên nang cứng 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg.

Biệt dược gốc: Renitec

Các biệt dược đang lưu hành trên thị trường hiện nay: Beartec Tablet 10mg; Cerepril 10mg; Ednyt 10mg, Enalapril STELLA 5 mg, Enalapril Maleate 10mg tab Sinil, Enalapril Maleate Tablets USP 5mg, Enalapril Maleate Tabs, Enaplus HCT 10/12.5, Enaplus HCT 10/25,…

Tài liệu tham khảo

1. Arjumand Faruqi, Ashish Jain (Ngày đăng: tháng 1 năm 2023). Enalapril, StatPearls [Internet]. Truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
2. H J Gomez, V J Cirillo, J D Irvin (Ngày đăng: 1985). Enalapril: a review of human pharmacology, Pubmed. Truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
3. Nori J L Smeets và cộng sự (Ngày đăng: ngày 21 tháng 8 năm 2022). Pharmacology of enalapril in children: a review, Sciencedirect. Truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
4. T A Allen, W L Wilke, M J Fettman (Ngày đăng: ngày 1 tháng 1 năm 1987). Captopril and enalapril: angiotensin-converting enzyme inhibitors, Pubmed. Truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
5. R J MacFadyen 1, P A Meredith, H L Elliott (Ngày đăng: tháng 10 năm 1993). Enalapril clinical pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships. An overview, Pubmed. Truy cập ngày 24 tháng 4 năm 2023.
6. Medsafe (Ngày đăng: Ngày 01 tháng 06 năm 2023). Reminder: ACE inhibitor-induced angioedema can be fatal, Medsafe. Ngày truy cập: Ngày 08 tháng 07 năm 2023.