Thông tin chung về hoạt chất Theophylline
Theophylline là một dẫn xuất xanthine dùng đường uống gây giãn cơ trơn ở cây phế quản gây giãn phế quản. Theophylline được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh hen suyễn và được cho là không gây tổn thương gan.
Dược lý và cơ chế tác dụng của Theophylline
Đặc tính dược lực học
Theophylin là một xanthin có tác dụng trực tiếp làm giãn cơ trơn phế quản, làm giảm co thắt phế quản và kích thích hô hấp, thuốc được dùng trong hen và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính còn hồi phục. Tác dụng giãn phế quản rất ít nếu co thắt phế quản không phải là nguyên nhân chính của suy hô hấp. Thuốc kích thích cơ tim và hệ TKTW, làm giảm sức cản ngoại vi và áp lực tĩnh mạch, gây lợi tiểu. Tác dụng lợi tiểu của theophylin mạnh hơn theobromin nhưng ngắn hơn.
- Cơ chế tác dụng
Các cơ chế tác dụng dược lý của theophylin được đề xuất bao gồm: (1) ức chế phosphodiesterase, do đó làm tăng AMP vòng nội bào, (2) tác dụng trực tiếp trên nồng độ calci nội bào, (3) tác dụng gián tiếp trên nồng độ calci nội bào thông qua tăng phân cực màng tế bào, (4) đối kháng thụ thể adenosin, đối kháng prostaglandin.
Theophylline được dùng như là một thuốc giãn phế quản trong xử trí tắc nghẽn đường thở hồi phục được, như hen phế quản. Nhìn chung thuốc chủ vận beta 2 như salbutamol là thuốc lựa chọn hàng đầu trong giãn phế quản, theophylin thường được dùng hỗ trợ cùng thuốc chủ vận beta 2 và corticosteroid ở người bệnh cần thêm tác dụng giãn phế quản. Sự kết hợp này có thể làm tăng một số tác dụng không mong muốn như hạ kali huyết. Một vài bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính cũng đáp ứng tốt với theophylin.
Thuốc trước đây cũng được dùng hỗ trợ thêm trong điều trị suy tim khi bị tắc nghẽn đường thở. Theophylin cũng được dùng để điều trị cơn ngừng thở ở trẻ sơ sinh.
Theophylin là thuốc giãn phế quản có hiệu lực trong hen và trước đây đã được coi là liệu pháp hàng đầu. Nhưng nay thuốc này đã bị đẩy xuống vị trí kém hơn nhiều, chủ yếu do lợi ích khiêm tốn mà thuốc đem lại, phạm vi điều trị hẹp và phải theo dõi nồng độ thuốc. Hen ban đêm có thể được cải thiện bằng các chế phẩm theophylin giải phóng chậm, nhưng các cách can thiệp khác như glucocorticoid hoặc salmeterol hít có lẽ hiệu lực hơn.
- Đặc tính dược động học
Hấp thu: Theophylin được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống ở dạng dung dịch hoặc dạng rắn uống giải phóng ngay.
Phân bố: Theophylin phân bố nhanh vào các dịch ngoài tế bào và các mô cơ thể và đạt cân bằng phân bố 1 giờ sau một liều tiêm tĩnh mạch. Thuốc thâm nhập một phần vào hồng cầu. Vd là 0,45 lít/kg (0,3 – 0,7 lít/kg), phụ thuộc vào cân nặng lý tưởng, Vd giảm ở người béo, tăng ở trẻ đẻ non, người xơ gan, người già. Thuốc qua được nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ. Thuốc liên kết protein huyết tương khoảng 40 – 60%, nhưng giảm ở trẻ sơ sinh hoặc người lớn bị bệnh gan. Nồng độ theophylin trong huyết thanh tốt nhất điều trị giãn phế quản khoảng 10 – 20 microgam/ml (55 – 110 micromol/lít), từ 7 – 14 microgam/ml cho điều trị chứng ngưng thở ở trẻ đẻ thiếu tháng, khoảng 10 microgam/ml cho đáp ứng lợi tiểu tạm thời, nồng độ trên 20 microgam/ml thường gây ADR.
Chuyển hóa: Ở gan. Quá trình biến đổi sinh học diễn ra thông qua quá trình khử metyl thành 1-methylxanthine và 3-methylxanthine và hydroxyl hóa thành axit 1,3-dimethylurea. 1-methylxanthine tiếp tục được hydroxyl hóa bởi xanthine oxidase thành axit 1-metylic. Khoảng 6% liều theophylline được N-methyl hóa thành caffeine. Caffeine và 3-methylxanthine là những chất chuyển hóa duy nhất của theophylline có hoạt tính dược lý.
Thải trừ: Theophylline không trải qua bất kỳ sự đào thải đáng kể nào trước khi vào cơ thể, phân bố tự do vào các mô không có chất béo và được chuyển hóa rộng rãi ở gan. Sự bài tiết qua thận của theophylline không đổi ở trẻ sơ sinh lên tới khoảng 50% liều dùng, so với khoảng 10% ở trẻ em trên ba tháng tuổi và ở người lớn.
Theophylline chỉ định
Điều trị triệu chứng và tắc nghẽn đường thở còn hồi phục do hen mãn tính hoặc do các bệnh phổi mạn tính khác.
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).
Cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng.
Chống chỉ định của Theophylline
Quá mẫn với các xanthin hoặc các thành phần của thuốc.
Bệnh loét dạ dày tá tràng đang hoạt động, co giật, động kinh không kiểm soát được.
Liều dùng và cách dùng Theophylline
- Cách dùng:
Ðể giảm kích ứng dạ dày, theophylin dạng uống thông thường được uống vào bữa ăn hoặc ngay sau bữa ăn, với một cốc nước đầy (150 ml) hoặc cùng thuốc kháng acid. Không được nhai hoặc nghiền theophylin giải phóng chậm.
Thuốc đạn theophylin bình thường không nên dùng vì hấp thu và tích lũy thất thường không dự đoán được.
Aminophylin có thể tiêm tĩnh mạch rất chậm (trong vòng 20 – 30 phút) không pha loãng, hoặc tiêm truyền chậm tĩnh mạch, sau khi đã pha vào một lượng lớn dịch truyền (tốc độ truyền không quá 25 mg/phút).
Ðối với người béo phì, liều lượng được tính theo cân nặng lý tưởng của người bình thường tương ứng.
- Liều lượng:
Theophylin uống: Liều ban đầu được khuyến cáo: Liều nạp: 4 – 6 mg/kg theophylin, nếu người bệnh chưa dùng theophylin trong vòng 24 giờ trước; 2 – 3 mg/kg theophylin, nếu người bệnh đã dùng theophylin trong vòng 24 giờ trước.
Trung bình mỗi liều 1 mg/kg làm nồng độ theophylin huyết tăng 2 microgam/ml.
Liều tăng dần: Liều có thể tăng dần khoảng 25% mỗi lần, cách 2 – 3 ngày một lần, cho đến chừng nào thuốc còn dung nạp được hoặc tới khi đạt tới liều tối đa sau đây:
Trẻ em tới 9 tuổi: 24 mg/kg/ngày.
9 – 12 tuổi: 20 mg/kg/ngày.
12 – 16 tuổi: 18 mg/kg/ngày.
16 tuổi và lớn hơn: 13 mg/kg/ngày hoặc 900 mg mỗi ngày (bất cứ liều nào cũng phải thấp hơn).
Liều duy trì: Tổng liều hàng ngày có thể chia dùng cách nhau 12 giờ ở trẻ sơ sinh và cách nhau 6 – 8 giờ ở trẻ nhỏ. Ở trẻ lớn và người lớn, có thể dùng viên giải phóng chậm. Tổng liều hàng ngày có thể chia, dùng cách nhau 8 – 12 giờ.
Aminophylin tiêm tĩnh mạch:
Trị cơn ngừng thở ở trẻ thiếu tháng: Uống hoặc tiêm tĩnh mạch: Liều nạp theophylin 4 mg/kg hoặc aminophylin 5 mg/kg.
Tiêm tĩnh mạch: Liều đầu tiên, tốc độ truyền tĩnh mạch duy trì:
Trẻ sơ sinh 24 ngày tuổi: 0.08 mg/kg/giờ (theophylin); trên 24 ngày tuổi: 0,12 mg/kg/giờ (theophylin).
Trị co thắt phế quản cấp ở trẻ em và người lớn:
Ðường tĩnh mạch: Liều nạp 6mg/kg (tính theo aminophylin), tiêm tĩnh mạch rất chậm, trong 20 – 30 phút; tốc độ truyền không được quá 25 mg/phút.
Theophylline tác dụng phụ
Theophylin gây kích ứng dạ dày – ruột và kích thích hệ TKTW với bất kỳ đường dùng thuốc nào. ADR về TKTW thường nghiêm trọng hơn ở trẻ em so với người lớn. Tiêm tĩnh mạch aminophylin cho người bệnh đã dùng theophylin uống có thể gây loạn nhịp tim dẫn đến tử vong.
- Thường gặp, ADR > 1/100
Tim mạch: Nhịp tim nhanh.
TKTW: Tình trạng kích động, bồn chồn.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn.
- Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100
TKTW: Mất ngủ, kích thích, động kinh.
Da: Ban da.
Tiêu hóa: Kích ứng dạ dày.
Thần kinh – cơ và xương: Run.
Khác: Phản ứng dị ứng.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Giảm liều lượng theophylin thường làm giảm tỷ lệ xảy ra và mức độ nghiêm trọng của các về dạ dày và TKTW, tuy vậy, nếu ADR này vẫn còn, hãy ngừng thuốc. Các ADR về tim mạch thường nhẹ và tự hết. Tiêm tĩnh mạch nhanh aminophylin có thể gây chóng mặt, ngất, ngừng tim. Phải tiêm rất chậm.
Tương tác của Theophylline
Tránh phối hợp theophylin với conivaptan, deferasirox, lobenguan I 123.
Theophylin làm tăng thải trừ lithi và có thể làm giảm hiệu lực điều trị của lithi. Khi dùng đồng thời với theophylin có thể phải dùng liều lithi cao hơn.
Theophylin có thể biểu lộ độc tính hiệp đồng với ephedrin và những thuốc tác dụng giống thần kinh giao cảm khác và khi dùng đồng thời, những thuốc này có thể làm cho người bệnh càng dễ có loạn nhịp tim.
Cimetidin, liều cao allopurinol, thuốc tránh thai uống, propranolol, ciprofloxacin, erythromycin, fluvoxamine và troleandomycin, disulfiram có thể làm tăng nồng độ theophylin huyết thanh do làm giảm độ thanh thải theophylin.
Rifampicin có thể làm giảm nồng độ theophylin huyết thanh do làm tăng độ thanh thải theophylin ở gan.
Việc dùng đồng thời theophylin với phenytoin, carbamazepin hoặc barbiturat có thể dẫn đến giảm nồng độ trong huyết thanh của một hoặc của cả hai thuốc do làm tăng chuyển hóa ở gan.
Methotrexat có thể làm giảm độ thanh thải theophylin, cần theo dõi nồng độ theophylin huyết tương ở người bệnh dùng theophylin đồng thời với methotrexat.
Độ thanh thải của theophylin có thể giảm do tương tác với các thuốc như allopurinol, một vài thuốc chống loạn nhịp, cimetidin, disulfiram, fluvoxamine, interferon alpha, thuốc kháng khuẩn nhóm macrolid và quinolon, thuốc tránh thai uống, thiabendazole và viloxazin. Liều của theophylin có thể phải giảm.
Phenytoin và một vài thuốc chống động kinh khác, ritonavir, rifampicin và sulfinpyrazone có thể làm tăng thanh thải theophylin, đòi hỏi điều chỉnh liều theophylin cho thích hợp.
Các xanthin có thể gây hạ kali huyết trầm trọng do hạ oxi huyết hoặc hết hợp với thuốc chủ vận beta 2, corticosteroid, thuốc lợi tiểu.
Độc tính hiệp đồng khi dùng theophylin cùng halothan hoặc ketamin, và theophylin có thể đối kháng tác dụng với adenosin và cạnh tranh thuốc chẹn thần kinh cơ.
Thận trọng khi sử dụng Theophylline
Không tiêm tĩnh mạch theophylin cho người bệnh đã dùng theophylin uống vì có thể xảy ra loạn nhịp tim gây tử vong. Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị hen với thuốc kích thích beta 2 và corticosteroid. Không dùng đồng thời theophylin với những thuốc xanthin khác.
Những người hút thuốc có thể cần liều lớn hơn hoặc nhiều lần hơn, vì độ thanh thải theophylin có thể tăng và nửa đời giảm ở người nghiện thuốc lá so với người không hút thuốc. Nửa đời cũng giảm ở người nghiện rượu. Nửa đời của theophylin tăng trong suy tim, xơ gan, nhiễm virus, suy gan và ở người cao tuổi. Nói chung phải giảm liều và theo dõi cẩn thận nồng độ theophylin huyết thanh ở những người bệnh này.
Dùng thận trọng theophylin ở người có loét dạ dày, tăng năng tuyến giáp, tăng nhãn áp, đái tháo đường, giảm oxygen máu nặng, tăng huyết áp, động kinh.
Dùng thận trọng theophylin cho người có đau thắt ngực hoặc thương tổn cơ tim vì khi cơ tim bị kích thích có thể có hại. Vì theophylin có thể gây loạn nhịp và/hoặc làm xấu thêm loạn nhịp có sẵn, bất cứ một thay đổi đáng kể nào về tần số và/hoặc nhịp tim đều cần theo dõi điện tâm đồ và các thăm khám khác.
Do hấp thu và tích lũy thất thường và không thể tiên đoán, nên thuốc đạn trực tràng theophylin có khuynh hướng gây độc nhiều hơn những dạng thuốc khác và do đó thường không được sử dụng.
Thời kỳ mang thai: Theophylin dễ dàng vào nhau thai. Tuy chưa thấy có bằng chứng độc hại đối với thai khi mẹ dùng theophylin nhưng phải dùng theophylin thận trọng ở người mang thai.
Thời kỳ cho con bú: Theophylin phân bố trong sữa với nồng độ bằng 70% nồng độ trong huyết thanh và đôi khi có thể gây kích thích hoặc những dấu hiệu độc hại ở trẻ nhỏ bú sữa mẹ. Vì theophylin có thể gây ADR nghiêm trọng ở trẻ nhỏ bú sữa, phải cân nhắc xem nên ngừng cho con bú hay ngừng dùng thuốc, căn cứ tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
Cách bảo quản Theophylline
Viên nén theophylin khan được bảo quản trong đồ dựng kín, nơi khô ráo, ở nhiệt độ 15 – 30 độ C.
Thuốc tiêm theophylin được bảo quản ở nhiệt độ 25 độ C và tránh đông băng.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng: Ngộ độc theophylin có nhiều khả năng xảy ra nhất khi nồng độ theophylin huyết thanh vượt quá 20 microgam/ml.
Chán ăn, buồn nôn và thỉnh thoảng nôn, tiêu chảy, mất ngủ, kích thích, bồn chồn và đau đầu thường xảy ra. Những triệu chứng phân biệt về ngộ độc theophylin có thể gồm hành vi hưng cảm kích động, nôn thường xuyên, khát cực độ, sốt nhẹ, ù tai, đánh trống ngực và loạn nhịp. Co giật có thể xảy ra mà không có những triệu chứng báo trước khác về ngộ độc và thường dẫn đến tử vong. Việc tiêm tĩnh mạch aminophylin cho người bệnh đã dùng theophylin uống có thể gây loạn nhịp chết người.
Xử trí: Nếu co giật không xảy ra khi bị quá liều cấp tính, phải loại thuốc khỏi dạ dày ngay bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày, sau đó cho uống than hoạt và thuốc tẩy. Khi người bệnh hôn mê, co giật, hoặc không có phản xạ hầu, có thể rửa dạ dày nếu người bệnh được đặt một ống nội khí quản để tránh hít sặc dịch dạ dày vào đường hô hấp. Khi người bệnh đang trong cơn co giật, trước hết phải làm thông thoáng đường thở và cho thở oxygen, có thể điều trị cơn co giật bằng cách tiêm tĩnh mạch diazepam 0,1 – 0,3 mg/kg, tối đa đến 10 mg.
Cần phục hồi cân bằng nước và điện giải. Trong những tình huống đe dọa sự sống, có thể dùng phenothiazin đối với sốt cao khó chữa và propranolol đối với chứng tim đập quá nhanh. Nói chung, theophylin được chuyển hóa nhanh và không cần thẩm tách máu. Ở người có suy tim sung huyết hoặc bệnh gan, thẩm tách máu có thể làm tăng thanh thải theophylin gấp 2 lần.
Theophylline có bao nhiêu hàm lượng và dạng bào chế?
Nang: 100 mg, 200 mg.
Nang giải phóng kéo dài: 50 mg, 60 mg, 65 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 130 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg.
Viên nén: 100 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg.
Viên nén giải phóng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg.
Sirô: 50 mg/5 ml.
Dung dịch: 27 mg/5 ml, 50 mg/5 ml.
Theophylin (khan), đường trực tràng: Viên đạn đặt trực tràng 350 mg.
Thuốc truyền tĩnh mạch: 0,4 mg/ml (400 mg); 0,8 mg/ml (400 và 800 mg); 1,6 mg/ml (400 và 800 mg); 2 mg/ml (200 mg); 3,2 mg/ml (800 mg); 4 mg/ml (200 và 400 mg) (theophylin khan trong dextrose 5%).
Theophylin cũng được dùng để uống và tiêm, dưới dạng aminophylin, là hỗn hợp theophylin với ethylenediamine tan trong nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc.
Thuốc Theophylline giá bao nhiêu?
Hiện nay, trên thị trường có nhiều dạng bào chế cũng như hàm lượng Theophylline với giá thành khác nhau, quý bạn đọc có thể tham khảo và tìm mua các sản phẩm phù hợp.
Một số sản phẩm có chứa thành phần Theophylline
Các sản phẩm trên thị trường hiện nay có chứa thành phần Theophylline chủ yếu được bào chế dưới dạng viên nén, dung dịch uống, viên nang,… bao gồm các hàm lượng khác nhau.
Tài liệu tham khảo
- Dược thư quốc gia năm 2018 ( cập nhật năm 2018), Theophylline, Trang 1358 – 1359 Dược Thư Quốc Gia Việt Nam. Truy cập ngày 18 tháng 4 năm 2023
- Tác giả R Wettengel ( Tháng 5 năm 1998 ). [Theophylline–past present and future], Pubmed. Truy cập ngày 18 tháng 04 năm 2023.
- Tác giả R H Poe, M J Utell ( Tháng 4 năm 1991 ) . Theophylline in asthma and COPD: changing perspectives and controversies, Pubmed. Truy cập ngày 18 tháng 04 năm 2023.
- Chuyên gia Pubchem. Theophylin, Pubchem. Truy cập ngày 18 tháng 04 năm 2023.
