LIST OF QUESTIONS/PROBLEMS RELATED TO STABILITY STUDIES

Cập nhật lần cuối2020-04-08 22:59 UTC+7

2511

5/5 - (5 bình chọn)

LIST OF QUESTIONS/PROBLEMS RELATED TO STABILITY STUDIES

Tổng hợp hơn 40 câu hỏi/vấn đề liên quan đến nghiên cứu Độ ổn định trong hồ sơ đăng ký thuốc.

Sr.No.	Question
1.	Giảm hạn dùng thuốc thành phẩm: khi nộp dữ liệu độ ổn định thì cần dữ liệu cả lão hóa cấp tốc hay chỉ dữ liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn?
2.	Nếu giảm hạn dùng thì sau khi nhận đc công văn đồng ý có phải thu hồi thuốc lưu hành trên thị trường với hạn dùng cũ?
3.	Trong nghiên cứu độ ổn định của hỗn dịch uống đa liều, ngoài các chỉ tiêu làm như trong TCCS, còn bổ sung chỉ tiêu “Đánh giá độ ổn định phân tán của hỗn dịch hoặc độ ổn định kích thước hỗn dịch” Thiết kế thí nghiệm và đánh giá chỉ tiêu này?
4.	Một thuốc tiêu chuẩn ban đầu là Cp2010 được cập nhật tiêu chuẩn thành phẩm theo phiên bản dược điển hiện hành (Cp2015), tất cả limit và phương pháp phân tích của các chỉ tiêu đều giống phiên bản dược điển cũ nhưng chỉ tiêu tạp và assay có sự thay đổi phương pháp phân tích so với phiên bản dược điển cũ (limit vẫn không thay đổi) thì có cần nộp hồ sơ nghiên cứu độ ổn định?
5.	Thuốc của Nhật, nhà sản xuất muốn thực hiện nghiên cứu độ ổn định Zone IVb tại việt nam. Cục có chấp nhận kết quả nghiên cứu vậy không? Cơ sở nào ở VN được Cục cho phép làm nghiên cứu độ ổn định không?
6.	Khi có Công văn yêu cầu cập nhật tiêu chuẩn thành phẩm (nộp HSĐK sản phẩm mới, chưa được cấp SĐK), trong những trường hợp nào thì không cần phải nộp lại Đề cương thẩm định, Báo cáo thẩm định, Đề cương và báo cáo độ ổn định theo tiêu chuẩn thành phẩm mới.
7.	Các hồ sơ nước ngoài: Thuốc mỡ, kem, hỗn dịch uống chứa các hoạt chất không phải là hoạt chất kém bền. Bên nhà sản xuất nước ngoài gửi phần độ ổn định và chỉ có nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện 25⁰C/65% (3 năm). Còn điều kiện vùng IVb thì dữ liệu độ ổn định chỉ đạt ở 18 tháng. Vậy trong trường hợp này nộp Hồ sơ đưa ra HSD 3 năm ở điều kiện vùng II, và đưa ra việc thuốc không ổn định ở vùng IVb thì Cục có chấp nhận điều kiện bảo quản cho thuốc là 25⁰C/65% không?
8.	Tài liệu về hướng dẫn nghiên cứu độ ổn định thuốc từ dược liệu không ạ.
9.	Độ ổn định nguyên liệu của nhà sản xuất theo dõi các chỉ tiêu vừa theo BP vừa theo USP; mà phiếu KN theo BP? Độ ổn định như thế có được chấp nhận?
10.	Cục dược yêu cầu bổ sung dữ liệu độ ổn định cho thành phẩm thuốc hóa dược generic, nhà máy dữ liệu Zone 4 như sau: 2 lô có real time 12 tháng và Acce 6 tháng rồi, nhưng lô thứ 3 mới chỉ có real time 3 tháng và Acce 3 tháng. Vậy nộp dữ liệu ở tình trạng như vậy có được chấp nhận? Có nên chờ thêm vài tháng nữa sẽ nộp để có dữ liệu thời gian nghiên cứu dài hơn?
11.	Hồ sơ đăng ký thuốc gia công đã có sđk: Phần dữ liệu độ ổn định tp thì mình nộp dữ liệu của bên đặt gia công hay bên nhận gia công? Và dữ liệu bao nhiêu tháng là được?
12.	Thông tin về độ ổn định được viết như sau, đối với viên nén hoặc viên nang thì điều kiện này có được chấp nhận không ạ? ICH: 2 batches in PVC 25°C 60%RH; 1 batch in Aclar at 25°C 60%RH; OG: 12 batches in PVC a 25°C 60%RH 12 batches in Aclar a 30°C 65%RH
13.	Có quy định nào về giới hạn nồng độ chất bảo quản trong các dạng thuốc dung dịch uống, thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm? Có bắt buộc là 80-120% không? Tiêu chuẩn nồng độ chất bảo quản trong nghiên cứu độ ổn định có thể khác tiêu chuẩn khi xuất xưởng không?
14.	Thành phẩm viên nén bao phim có 2 loại bao bì cấp 1 là PVC/Al và PVC/PCTFE/PVC/Al (loại này ít thấm hơn). Có quy định nào cho phép chỉ tiến hành đổ ổn định trên thành phẩm đóng gói PVC/Al mà bỏ qua PVC/PCTFE/PVC/Al hoặc chỉ tiến hành dod dài hạn với thời gian ngắn hơn, và sau đó suy diễn tuổi thọ của PVC/PCTFE/PVC/Al theo PVC/Al không?
15.	Nếu chưa có kết quả nghiên cứu độ ổn định thành phẩm sx bởi nguyên liệu của nhà sx mới thì có được bổ sung thêm nhà sx mới này trong khi nộp hồ sơ bổ sung hồ sơ đk thuốc không ạ, hay la phải chờ tới sau khi có số đk mới được nộp bổ sung ạ
16.	Chủ sở hữu sản phẩm trên CPP (Không phải là nhà sản xuất thành phẩm) kí trên tài liệu theo dõi độ ổn định và cam kết theo dõi tiếp DOD của thành phẩm ở zone IVB thì có được Cục chấp nhận không? Nếu Cục chấp nhận thì có bắt bổ sung thêm giấy tờ nào khác không? 2. Chủ sở hữu sản phẩm trên CPP thành phẩm kí vào phần tài liệu độ ổn định của dược chất thì có được chấp nhận không?
17.	Có khó khăn gì trong việc đăng ký thuốc có điều kiện bảo quản là dưới 25⁰C(siro)? (Vì có ý kiến là Việt Nam là nước vùng IVB với khí hậu 30⁰C và độ ẩm 75% nên có thể Cục không cấp SĐK hoặc yêu cầu giải trình)
18.	1 thuốc có 2 kiểu đóng là dạng Blister và Tube. 1, 1 thuốc có 2 kiểu đóng là dạng Blister và Tube thì có thể chung 1 hồ sơ đăng ký? 2, Nếu 1 ok thì nếu trường hợp đề xuất tuổi thọ ở 2 dạng đóng gói khác nhau thì vẫn có thể chung 1 hồ sơ đăng ký!
19.	Đăng ký bổ sung quy cách đóng gói cho 1 sản phẩm dịch truyền đã có số visa: Trong phần độ ổn định 2 quy cách đóng gói mới lại làm thêm một số chỉ tiêu như water loss rate so với tiêu chuẩn của thuốc được duyệt như vậy thì Cục có chấp nhận cho trường hợp này là bổ sung quy cách đóng gói không hay phải làm đăng ký?
20.	1 thành phẩm (phối hợp 2 hoạt chất) gồm 4 hàm lượng: 40/5 mg; 40/10 mg, 80/5 mg và 80/10 mg. Nghiên cứu độ ổn định thành phẩm, nhà sản xuất chỉ thực hiện đối với 40/5 mg và 80/10 mg, Cục yêu cầu bổ sung số liệu độ ổn định 80/5 mg. Guidelines ICH Q1D Bracketing… designs (phần thiết kế phân cực), thấy chỉ nói trường hợp đơn chất (hàm lượng trung gian 75 mg được nội suy từ 50 mg và 100 mg). Có thể áp dụng guideline này để giải trình cho hồ sơ 80/5 mg được không? hay phải tiến hành nghiên cứu độ ổn định trên 80/5 mg?
21.	Trường hợp 1 sản phẩm được sản xuất tại Việt Nam nhưng nguyên liệu thì từ nước ngoài (dạng bán thành phẩm). Trong trường hợp này thì nhà sản xuất nguyên liệu (dạng bán thành phẩm) phải cung cấp hồ sơ gì cho nhà sản xuất tại Việt Nam để nộp hồ sơ đăng ký? có phải là nộp cả phần drug substance + drug product (dạng bán thành phẩm)? nếu vậy có yêu cầu dạng bán thành phẩm phải có độ ổn định ở 30⁰C không?
22.	Trong phần độ ổn định thấy có nói về dạng bào chế qui ước và dược chất bền vững + dạng bào chế đặc biệt/ dược chất không bền vững.
23.	Khi specification của nhà SX nguyên liệu là in-house. Tuy nhiên, trên phần thông tin chung (product) thì ghi name + EP. Như vậy mặc định nguyên liệu này là theo EP? 2. Trong CoA, một vài items (impurities) thì kiểm theo EP. Nhưng giới hạn cho phép thì < EP. Một vài Items khác thi theo in-house. Như vậy, khi làm bộ hồ sơ, thì kết luận là nguyên liệu theo tiêu chuẩn EP? 3. Từ tiêu chuẩn USP thành phẩm thì dựa trên căn bản nào để thiết lập các chỉ tiêu cho thẩm định phương pháp phân tích?
24.	Câu hỏi liên quan đến tư cách pháp nhân của nhà cung cấp API nước ngoài trong hồ sơ đăng ký thuốc: Đăng kí 1 API chưa từng được đăng kí ở Việtnam, giấy tờ liên quan đến API này không cùng một tên nhà cung cấp, cụ thể: 1. COA, MOA, MSDS: đứng tên Manufacturing Site A 2. Stability data: đứng tên Manufacturing Site B 3. DMF Filing: đứng tên trụ sở chính của nhà cung cấp 4. DMF Holder: đứng tên một đơn vị khác Vậy: – Trong trường hợp nhà cung cấp API viết thư giải trình mối quan hệ giữa các đơn vị này, thư giải trình này có được chấp nhận? Và hồ sơ có gặp khó khăn gì không?
25.	Siro thuốc đựng trong bao bì bán thấm đang bị thiếu nghiên cứu độ mất nước ở điều kiện độ ẩm thấp đối với bao bì thấm nước.
26.	Thay đổi nhiệt độ bảo quản của thuốc thành phẩm viên nén đóng gói trong vỉ. (Từ nhiệt độ bảo quản nhỏ hơn 30 độ theo đăng ký, xuống điều kiện bảo quản từ 10-25 độ.) Vậy có thay đổi được không?
27.	Số liệu nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện 30^oC ± 2^oC mới chỉ 12 tháng, bổ sung thêm dữ liệu nghiên cứu độ ổn định để chứng minh cho hạn dùng đăng ký trong hồ sơ.
28.	Giải trình về kết quả độ hòa tan ở điều kiện 40^oC ở thời gian 3 tháng và 6 tháng ở một số lô lại thấp; Kết quả chỉ tiêu độ hòa tan: bổ sung ghi giá trị min-max (hiện tại chỉ liệt kê giá trị trung bình)
29.	Bổ sung đầy đủ dữ liệu độ ổn định dài hạn ở vùng IVb và có xác nhận của nhà sản xuất (chữ ký, con dấu)
30.	Độ ổn định: yêu cầu bổ sung dữ liệu nghiên cứu độ ổn định của thuốc ở điều kiện nhiệt độ 30^o± 2^oC, độ ẩm 75± 5% đủ hạn dùng 36 tháng của 3 lô sản xuất
31.	Bổ sung dữ liệu độ ổn định lão hóa cấp tốc (6 tháng) và dài hạn (36 tháng): yêu cầu đủ 3 lô, báo cáo đúng bao bì và hàm lượng xin đăng ký, không gộp chung với các loại bao bì và hàm lượng khác.
32.	Bổ sung chữ ký và con dấu của nhà sản xuất trên bảng kết quả độ ổn định, kết quả các bảng phải nêu rõ loại bao bì thành phẩm và cỡ lô là lô pilot hay lô sản xuất.
33.	Hồ sơ dược chất: Đề nghị bổ sung chữ ký, con dấu của nhà sản xuất nguyên liệu lên dữ điệu độ ổn định dược chất
34.	Sản phẩm thuốc tiêm có đăng ký 2 nguồn nguyên liệu : – Bổ sung dữ liệu nghiên cứu độ ổn định thành phẩm theo từng nhà cung cấp nguyên liệu – Bổ sung rõ hoàn nguyên trong dung môi nào (nước cất pha tiêm hay dung dịch glucose) và phải có xác nhận của nhà sản xuất thành phẩm
35.	Sản phẩm thuốc nhỏ mắt: Bổ sung đầy đủ dữ liệu nghiên cứu độ ổn định sau mở nắp có xác nhận của nhà sản xuất thành phẩm
36.	Không chấp nhận điều kiện bảo quản ở điều kiện dưới 25⁰C Yêu cầu bổ sung dữ liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn ở điều kiện vùng IVb: 30⁰C/75%
37.	Khi bổ sung nhà sản xuất dược chất thứ 2 có thể tiến hành nghiên cứu độ ổn định trên 03 lô của nhà sản xuất dược chất đầu tiên và 01 lô trên nhà sản xuất dược chất thứ 2 được không?
38.	Trong nghiên cứu độ ổn định có cần làm chỉ tiêu đồng đều hàm lượng không?
39.	Các thuốc nào được ghi điều kiện bảo quản dưới 25⁰C?
40.	Nếu thay đổi chỉ tiêu trong phần P.5.1, độ ổn định có cần cho vào không?
41.	Có cần đánh giá tất cả các chỉ tiêu trong độ ổn định không?
42.	Có cần đánh giá chỉ tiêu nội độc tố ở thời điểm cuối của hạn dùng hay không?
43.	Độ ẩm khi nghiên cứu độ ổn định của thuốc lỏng dùng đường uống (VD: 30/65 thay cho 30/75)
44.	Có cần thử độ vô khuẩn tại thời điểm cuối hạn dùng không?
45.	Đánh giá hiệu lực chất bảo quản cần làm trên bao nhiêu lô?
46.	Sản phẩm thuốc nhỏ mắt chỉ nghiên cứu dài hạn ở 30⁰C/35% và cấp tốc 40⁰C/25% có được không? Có cần cung cấp dữ liệu nghiên cứu độ ổn định vùng IVb không?
47.	Sản phẩm là thuốc nhỏ mắt (ống đơn liều đựng trong bao bì bán thấm), các ống thuốc này được đựng trong túi nhôm. Có thể tiến hành độ ổn định dài hạn ở điều kiện 30⁰C/65% có được không?