Dược lý và cơ chế tác dụng của Clopidogrel
Cơ chế tác dụng của Clopidogrel
Clopidogrel là chất ức chế không hồi phục thụ thể P2Y12 adenosine diphosphate của tiểu cầu. Sự ức chế thụ thể này ngăn chặn sự kích hoạt xuôi dòng của phức hợp thụ thể glycoprotein IIb/IIIa, dẫn đến giảm kết tập tiểu cầu. Clopidogrel là một tiền chất không có hoạt tính, cần được kích hoạt bằng enzym thông qua nhiều loại enzym CYP, bao gồm enzym CYP2C19 và CYP3A4, thông qua quá trình kích hoạt sinh học hai bước. Đa hình di truyền đối với các enzym này có thể ảnh hưởng đến đáp ứng với trị liệu. Đa hình di truyền được thảo luận nhiều nhất liên quan đến clopidogrel là đa hình của một hoặc cả hai alen của enzym CYP2C19. Bệnh nhân có bất kỳ alen nào bị mất chức năng sẽ không chuyển hóa clopidogrel hiệu quả, dẫn đến mất khả năng ức chế hoạt động của tiểu cầu.
Thông thường, trong một chất chuyển hóa bình thường, thuốc có sinh khả dụng là 50%, chỉ 15% liều uống trở nên hoạt động thông qua quá trình thủy phân esterase với các enzym CYP. Hoạt chất clopidogrel ức chế tiểu cầu trong thời gian tồn tại của tiểu cầu (7 đến 10 ngày). Tuy nhiên, chức năng tiểu cầu có thể bắt đầu hoạt động trở lại khi các tiểu cầu mới được chuyển giao, và chức năng hoạt động trở lại đầy đủ thường thấy trong vòng 5 ngày. Với yếu tố này, clopidogrel nên được giữ ít nhất 5 ngày trước bất kỳ thủ thuật phẫu thuật nào. Cần lưu ý rằng quyết định này không nên xảy ra một mình, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao (ví dụ, bệnh nhân mới đặt stent cho ACS). Vì vậy, trong những tình huống này, bắt buộc phải tham khảo ý kiến của người kê đơn chính cho clopidogrel.
Dược động học
Hấp thu: Clopidogrel đạt C max là 2,04±2,0ng/mL trong 1,40±1,07h. AUC của liều uống 300mg clopidogrel là 45,1±16,2ng*h/mL đối với người chuyển hóa kém, 65,6±19,1ng.h/mL đối với người chuyển hóa trung gian và 104,3±57,3ng.h/mL đối với người chuyển hóa mạnh. 6 Cmax là 31,3±13ng/mL đối với người chuyển hóa kém, 43,9±14ng/mL đối với người chuyển hóa trung gian và 60,8±34,3ng/mL đối với người chuyển hóa mạnh .
Phân bố: Clopidogrel có thể tích phân bố 39,24±33,52l. Cả hai chất chuyển hóa có hoạt tính và không có hoạt tính của clopidogrel đều được gắn với 98% protein trong huyết tương. Các nghiên cứu trên bò cho thấy 71-85,5% clopidogrel gắn kết với albumin huyết thanh
Chuyển hóa: khoảng 2% clopidogrel bị oxy hóa thành 2-oxoclopidogrel. Chuyển đổi này là 35,8% bởi CYP1A2, 19,4% bởi CYP2B6 và 44,9% bởi CYP2C19 mặc dù các nghiên cứu khác cho thấy CYP3A4, CYP3A5 và CYP2C9 cũng đóng góp.
Thải trừ: Clopidogrel liều 75mg có thời gian bán thải 6 giờ. Clopidogrel thải trừ qua nước tiểu, phân.
Công dụng và chỉ định của Clopidogrel
Clopidogrel điều trị:
- Nhồi máu cơ tim.
- Đau thắt ngực không ổn định.
- Nhồi máu cơ tim có đoạn ST chênh lên (STEMI) ở những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết và để phòng ngừa thứ phát trong nhồi máu cơ tim.
- Phòng ngừa bệnh động mạch ngoại vi.
- Phòng ngừa đột quỵ.
Dùng hỗ trợ liệu pháp can thiệp mạch vành qua da ở người:
- Thiếu máu cục bộ ổn định.
- Hội chứng mạch vành cấp.
- Dự phòng tiên phát rung nhĩ thuyên tắc huyết khối Triệu chứng hẹp động mạch cảnh
- Dự phòng thứ phát sau ghép bắc cầu động mạch vành Tạo hình mạch máu qua da động mạch ngoại biên trong phẫu thuật bắc cầu động mạch ngoại vi.
Chống chỉ định của Clopidogrel
Clopidogrel chống chỉ định ở những bệnh nhân bị sốc phản vệ với clopidogrel hoặc các thành phần của nó hoặc đang chảy máu.
Liều dùng và cách dùng của Clopidogrel
Liều dùng của Clopidogrel
Điều trị y tế UA/NSTEMI: Dùng liều tấn công 300 mg đến 600 mg, sau đó là 75 mg mỗi ngày, kết hợp với aspirin, lý tưởng nhất là trong tối đa 12 tháng.
Nhồi máu cơ tim xuyên thành đang dùng thuốc tiêu sợi huyết:
Người ≤75 tuổi: 300mg/ngày. Sau đó dùng 75mg/ngày ít nhất 2 tuần, tối đa 1 năm.
Can thiệp động mạch vành qua da ở người có hoặc không mắc hội chứng động mạch vành cấp (ACS): 600mg/ngày trước khi can thiệp. Sau đó 75mg/ngày. Tốt nhất, clopidogrel nên được dùng cùng với aspirin trong ít nhất 12 tháng sau ACS.
Dùng 75mg/ngày với:
Hẹp động mạch cảnh đã biểu hiện triệu chứng.
Phòng ngừa tiên phát thuyên tắc huyết khối ở những người bị rung nhĩ.
Người ghép động mạch ngoại biên.
Nong mạch ở da động mạch ngoại vi.
Tiến hành ghép bắc cầu động mạch vành để phòng ngừa tái phát.
Cách dùng của Clopidogrel
Clopidogrel dùng đường uống.
Dùng trong hoặc ngoài ăn đều được.
Nên uống cùng thời gian giữa các ngày.
Tác dụng phụ của Clopidogrel
Chảy máu là tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo và có thể xảy ra ở các mức độ nghiêm trọng khác nhau và ở bất kỳ vị trí nào.
Người nguy cơ cao chảy máu do Clopidogrel là:
- Dùng thuốc tăng chảy máu.
- Người >75 tuổi.
- Cân nặng nhẹ.
- Vừa bị chảy máu.
- Nếu chảy máu xảy ra, nguy cơ/lợi ích của việc tiếp tục điều trị nên xảy ra với người kê đơn chính của clopidogrel.
Về mặt lý thuyết, sử dụng tiểu cầu ngoại sinh có thể phục hồi cầm máu; tuy nhiên, dữ liệu khám phá chiến lược này là hỗn hợp. Việc sử dụng tiểu cầu nên được dành riêng cho chảy máu nghiêm trọng, đe dọa tính mạng.
Tác dụng phụ phổ biến nhất khác là phát ban/ngứa. Trong trường hợp quá mẫn nhẹ đến trung bình (ví dụ: phát ban), bệnh nhân có thể nhận được một đợt bùng phát steroid trong khi duy trì liệu pháp của họ. Các lựa chọn khác để quản lý những bệnh nhân hoặc tình huống này bao gồm giải mẫn cảm và chuyển sang một thuốc thay thế có cấu trúc khác (ví dụ: ticagrelor). Hiếm khi clopidogrel có mối tương quan với giảm tiểu cầu huyết khối (TTP). Một bệnh nhân phát triển TTP trong khi dùng clopidogrel nên được lọc huyết tương khẩn cấp.
Tương tác thuốc của Clopidogrel
Clopidogrel làm chậm quá trình đông máu bằng cách làm cho tiểu cầu ít kết dính hơn.
Clopidogrel ảnh hưởng đến dược động học của cerivastatin, repaglinide, axit ferulic, sibutramine, efavirenz và omeprazole.
Hiệu quả thấp của clopidogrel được dự đoán khi có mặt omeprazole, esomeprazole, morphine, nước bưởi, scutellarin, fluoxetine, thuốc chống nấm azole, thuốc chẹn kênh canxi, sulfonylurea và ritonavir.
Tác dụng kháng tiểu cầu tăng cường được dự đoán khi clopidogrel được kê đơn đồng thời với aspirin, curcumin, cyclosporin, St John’s wort, rifampicin và thuốc ức chế men chuyển.
Hỏi bác sĩ khi muốn kết hợp, dùng chung các thuốc.
Thận trọng khi sử dụng Clopidogrel
Bệnh nhân dùng clopidogrel nên được theo dõi các dấu hiệu chảy máu, cả nhìn thấy được và xét nghiệm trong phòng thí nghiệm (hemoglobin và hematocrit).
Như đã lưu ý, một số bệnh nhân có thể có đa hình di truyền đối với các enzym CYP. Enzyme CYP2C19 đã được nghiên cứu nhiều nhất về phản ứng và chuyển hóa thuốc.
Xét nghiệm di truyền có thể được xem xét ở những bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có nguy cơ cao về kết quả bất lợi (ví dụ, bệnh nhân PCI có nguy cơ huyết khối trong stent cao hơn). Hơn nữa, sau khi dùng thuốc, có thể sử dụng xét nghiệm chức năng tiểu cầu để xác định phản ứng của bệnh nhân. Có nhiều ý kiến đồng thuận khác nhau về ngưỡng xác định cho sự không đáp ứng và chiến lược tối ưu để quản lý.
Cách bảo quản Clopidogrel
Do chủ yếu dùng đường uống dưới dạng viên thuốc nên Clopidogrel cần được để nơi tránh ẩm, cách xa nơi trẻ chơi. Clopidogrel cũng nên để nơi kín, nhiệt độ phòng, tránh nắng và nơi nhiệt độ quá cao.
Giải đáp các thắc mắc về Clopidogrel
Hiệu quả của Clopidogrel trong phòng ngừa huyết khối
Trong 19 185 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu CAPRIE mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, nguy cơ hàng năm về tiêu chí kết hợp là đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim và tử vong do bệnh mạch máu (tử vong do mạch máu) thấp hơn đáng kể trong khi điều trị bằng clopidogrel 75 mg /ngày so với aspirin 325 mg/ngày [tương ứng là 5,3 so với 5,8%/năm; giảm rủi ro tương đối (RRR) 8,7%, p = 0,043] sau thời gian theo dõi trung bình là 1,9 năm. Clopidogrel thậm chí còn làm giảm nguy cơ thiếu máu cục bộ tái phát nhiều hơn so với aspirin ở những bệnh nhân có tiền sử phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, đái tháo đường và ở những bệnh nhân đang dùng đồng thời liệu pháp hạ lipid máu. Hơn nữa, tỷ lệ nhập viện ở những bệnh nhân được điều trị bằng clopidogrel đã giảm đáng kể. Trong quần thể bệnh nhân (Saskatchewan, Canada) có nguy cơ mắc các biến cố thiếu máu cục bộ cao hơn so với quần thể nghiên cứu CAPRIE, số lượng bệnh nhân cần được điều trị bằng clopidogrel để ngăn ngừa 1 biến cố thiếu máu cục bộ được ước tính là 70 (so với 200 trong nghiên cứu CAPRIE)
Nghiên cứu kết luận: Clopidogrel hiệu quả hơn đáng kể so với aspirin trong phòng ngừa các biến cố mạch máu (đột quỵ do thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do nguyên nhân mạch máu) [đã điều chỉnh] ở những bệnh nhân mắc bệnh huyết khối do xơ vữa biểu hiện bằng nhồi máu cơ tim gần đây, đột quỵ do thiếu máu cục bộ gần đây hoặc bệnh tắc động mạch ngoại biên có triệu chứng [đã điều chỉnh ] trong nghiên cứu CAPRIE. Khả năng dung nạp tổng thể của thuốc tương tự như aspirin, mặc dù xuất huyết tiêu hóa xảy ra ít hơn đáng kể ở những người dùng clopidogrel.
Có thai có dùng #được Clopidogrel không?
Clopidogrel khi thử nghiệm trên động vật như thỏ, chuột không thấy các tác dụng gây hại cho thai nhi. Dù vậy nhưng các nghiên cứu cụ thể khi sử dụng Clopidogrel cho bà bầu vẫn chưa đủ căn cứ. Chính vì thế, các mẹ chỉ uống Clopidogrel khi được chỉ định.
Các dạng bào chế phổ biến của Clopidogrel
Hiện nay, Clopidogrel vẫn được dùng dưới dạng phổ biến nhất là các viên nén. Do đối tượng có thể sử dụng Clopidogrel là người >12 tuổi thì đây cũng được coi là dạng bào chế phù hợp, thuận tiện sử dụng.
Hàm lượng trong thuốc chia làm 2 hàm lượng là Clopidogrel 75mg và Clopidogrel 300mg. trong đó, những viên uống hàm lượng 75mg hay được sử dụng nhất do phù hợp khi dùng với liều điều trị lâu dài còn với hàm lượng 300mg hoặc lớn hơn đa phần chỉ sử dụng trong giai đoạn đầu.
Biệt dược gốc của Clopidogrel là: Plavix 75mg, Plavix 300mg.
Các thuốc chứa Clopidogrel có thể kể đến là: Thuốc Clopistad, Clopidogrel Stada 75mg, Ridlor 75mg,…
Tài liệu tham khảo
1, Tác giả Craig J. Beavers; Imama A. Naqvi (Ngày đăng 11 tháng 7 năm 2022). Clopidogrel, NIH. Truy cập ngày 19 tháng 4 năm 2023. Truy cập từ: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470539/
2, Tác giả Zhi-Yu Wang, Meng Chen, Ling-Ling Zhu, Lu-Shan Yu, Su Zeng, Mei-Xiang Xiang, Quan Zhou (Ngày đăng 19 tháng 3 năm 2015). Pharmacokinetic drug interactions with clopidogrel: updated review and risk management in combination therapy, Pubmed. Truy cập ngày 19 tháng 4 năm 2023. Truy cập từ: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25848291/
3, Tác giả B Jarvis, K Simpson (Ngày đăng tháng 8 năm 2000). Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis, Pubmed. Truy cập ngày 19 tháng 4 năm 2024. Truy cập từ: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10983738/
