Thông tin về Digoxin – thuốc điều trị suy tim, loạn nhịp tim

Dược lý và cơ chế hoạt động của Digoxin

Dược lực học

Digoxin là một glycosid trợ tim thu từ lá Digitalis lanata.

Tác dụng chính của digoxin là làm tăng lực co bóp cơ tim (tác dụng co cơ tim dương tính) và làm tăng lưu lượng tim.

Tăng tính co bóp cơ tim là do digoxin ức chế bơm Na+/K+ ATPase ở màng cơ tim làm cho sự trao đổi natri trong tế bào với kali ngoài tế bào nhằm cân bằng ion bị ức chế.

Hậu quả là tăng calci nội bào do tăng đi vào tế bào qua kênh calci chậm và giảm hoạt động của bơm trao đổi natri – calci ra ngoài tế bào.

Việc giữ calci nội bào tăng lên sẽ sử dụng nhiều hơn cho bộ máy co cơ, làm tăng co cơ.​

Digoxin làm giảm tính dẫn truyền của tim, đặc biệt là dẫn truyền qua nút nhĩ thất.

Digoxin cũng có tác dụng trực tiếp lên cơ trơn mạch máu và có tác dụng gián tiếp trên hệ thần kinh tự chủ, và đặc biệt gây tăng hoạt tính thần kinh đối giao cảm.

Giảm hoạt tính thần kinh giao cảm. Tăng tính kích thích sợi cơ tim ở liều cao trên liều điều trị do rút ngắn thời gian trơ, tăng tính tự động tế bào.

Trong suy tim, lưu lượng tim tăng là nhờ tác dụng co cơ dương tính và tác dụng ngoài tim (giảm hoạt tính hệ thần kinh giao cảm) dẫn đến giảm tiền gánh và hậu gánh.

Digoxin cải thiện được các triệu chứng của suy tim, tăng dung nạp với gắng sức, giảm tỷ lệ nhập viện nhưng không giảm được tỷ lệ tử vong.

Dược động học

Hấp thu: 

Sau khi uống 1 viên nén hoặc cồn ngọt, khoảng 60 – 85% liều được hấp thu.

Viên nang hấp thu khoảng 90 – 100%.

Hấp thu chủ yếu ở ruột non. Thức ăn làm chậm tốc độ hấp thu nhưng không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu.

Hấp thu Digoxin giảm khi uống đồng thời vào bữa ăn nhiều xơ.

Sau khi uống 1 liều 500 – 700 mcg dùng dạng viên, cồn ngọt hoặc nang, thuốc bắt đầu tác dụng khoảng 0,5 – 2 giờ và tác dụng tối đa 1- 4 giờ. Tác dụng dược lý có thể kéo dài 3 – 4 ngày sau khi ngừng thuốc ở người đã ngấm digitan.

Phân bố: 

Khoảng 20 – 30% Digoxin trong máu gắn vào protein huyết.

Digoxin được phân bố rộng rãi trong các mô cơ thể, nồng độ cao nhất thấy ở tim, thận, ruột, dạ dày, gan, cơ xương.

Nồng độ thấp nhất ở huyết tương và não.

Chỉ một lượng nhỏ Digoxin được phân bố vào mỡ.

Digoxin qua nhau thai. Ở nữ mang thai đã ngấm digitan do dùng digoxin, nồng độ Digoxin trong huyết tương mẹ và thai nhi bằng nhau. Nồng độ Digoxin trong huyết tương mẹ và sữa tương tự.

Thải trừ:

Nửa đời thải trừ ở người có chức năng thận bình thường: 34 – 44 giờ, kéo dài ở người suy thận 4,5 ngày hoặc lâu hơn.

Chuyển hóa: 

Ở phần lớn người bệnh, chỉ một lượng nhỏ Digoxin được chuyển hóa, nhưng mức độ chuyển hóa thay đổi. Một số chuyển hóa được coi là ở gan, nhưng Digoxin rõ ràng được chuyển hóa do vi khuẩn ở trong lòng đại tràng sau khi uống và có khả năng đào thải qua mật sau khi tiêm tĩnh mạch.

Ở khoảng 10% người bệnh dùng Digoxin, khoảng hơn 40% thuốc bài tiết vào nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa. Do viên nang hấp thu nhanh và nhiều, nên dùng có thể giảm thiểu tạo thành các chất chuyển hóa ở các người bệnh này.

Digoxin bài tiết chủ yếu vào nước tiểu, chủ yếu dưới dạng thuốc không chuyển hóa, do lọc cầu thận và tiết tích cực qua ống thận; cũng có thể xảy ra tái hấp thu ống thận.

Ở người khỏe mạnh, khoảng 50 – 70% liều Digoxin tiêm tĩnh mạch đào thải không chuyển hóa vào nước tiểu.

Ở người suy thận, đào thải digoxin và các chất chuyển hóa tăng trong phân.

Chuyển hóa và bài tiết Digoxin không thay đổi rõ ở người bị bệnh gan có chức năng thận bình thường.

Chỉ định của Digoxin

Digoxin chỉ định trong:

• Suy tim.
• Loạn nhịp nhanh trên thất (cuồng nhĩ, rung nhĩ, nhịp nhanh trên thất).

Chống chỉ định của Digoxin

Blốc nhĩ thất độ 3, blốc nhĩ – thất độ 2; loạn nhịp trên thất do hội chứng Wolff – Parkinson – White đặc biệt khi có kèm rung nhĩ vì có nguy cơ gây rung thất hoặc nhịp nhanh thất.

Bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn (trừ khi có đồng thời rung nhĩ và suy tim, nhưng phải thận trọng).

Phải thận trọng cao độ bằng giám sát điện tâm đồ nếu người bệnh có nguy cơ cao tai biến tim phải điều trị.

Loạn nhịp nhanh thất hoặc rung thất; viêm cơ tim.

Viêm màng tim co thắt (trừ phi để kiểm soát rung nhĩ hoặc cải thiện suy tim nhưng phải thận trọng).

Hội chứng tăng cảm xoang cảnh.

Hội chứng nhịp nhanh nhịp chậm.

Liều dùng và cách dùng của Digoxin

Liều lượng

Digoxin có chỉ số điều trị thấp. Digoxin liều thường dùng là liều trung bình đòi hỏi phải thay đổi phụ thuộc vào nhiều yếu tố.

Phải chú ý đến sự khác nhau giữa sinh khả dụng của các thuốc tiêm và uống khi chuyển từ đường dùng này qua đường dùng kia.

Khi chuyển từ uống (viên hoặc cồn ngọt) hoặc tiêm bắp sang tiêm tĩnh mạch, liều Digoxin phải giảm khoảng 20 – 25%.

Khi chuyển từ viên hoặc cồn ngọt hoặc tiêm bắp sang viên nang, liều Digoxin phải giảm khoảng 20%.

Khi điều trị Digoxin, phải theo dõi điện tâm đồ.

Liều Digoxin phải giảm ở người bị giảm kali huyết, giảm năng giáp, tổn thương cơ tim rộng hoặc rối loạn dẫn truyền, người cao tuổi, đặc biệt người có bệnh động mạch vành.

Liều Digoxin phải được chú ý đặc biệt khi người bệnh đang dùng đồng thời quinidin, vì độ thanh thải và thể tích phân bố của Digoxin có thể bị giảm.

Suy tim sung huyết ở người lớn: 

Đạt nhanh nồng độ Digoxin thích hợp:

Liều tấn công dựa trên dự kiến lượng tích lũy Digoxin cao nhất trong cơ thể, sau đó liều duy trì hàng ngày (tính theo % liều tấn công).

Lượng tích lũy Digoxin đỉnh 8 – 12 mcg/kg thường cho tác dụng điều trị với nguy cơ độc tính tối thiểu ở đa số người bệnh suy tim sung huyết, có nhịp xoang bình thường và chức năng thận bình thường.

Đạt chậm nồng độ Digoxin thích hợp:

Bắt đầu bằng 1 liều duy trì hàng ngày thích hợp, liều này làm cơ thể tích lũy Digoxin chậm.

Nồng độ ổn định digoxin trong huyết thanh đạt được trong khoảng bằng 5 lần nửa đời của thuốc đối với từng người bệnh.

Tùy theo chức năng thận, có thể phải mất 1 – 3 tuần.

Người lớn:

Uống tổng liều tấn công 0,75 – 1,5 mg Digoxin.

Cho liều đầu tiên: 1/2 tổng liều tấn công, sau đó cho 1/4 tổng liều tấn công mỗi lần trong 2 lần sau, cách nhau 6 – 8 giờ, nhưng trước mỗi lần cho liều thêm, phải đánh giá cẩn thận đáp ứng lâm sàng của người bệnh.

Khi đáp ứng lâm sàng đòi hỏi phải thay đổi tổng liều tấn công đã tính, thì liều duy trì phải dựa vào liều thực sự đã dùng.

Có thể làm điện tim đồ 6 giờ sau mỗi liều để đánh giá tiềm năng nhiễm độc.

Tiêm tĩnh mạch: 

Tổng liều tấn công: 0,5 – 1 mg. Cách cho như trên.

Liều duy trì: Uống 0,125 – 0,5 mg/ngày.

Liều duy trì thông thường 125 – 250 mcg/ngày.

Đối với suy tim nhẹ, không cần thiết phải dùng liều tấn công, có thể đạt chậm nồng độ digoxin thích hợp bằng cách dùng liều 250mcg ngày uống 1 hoặc 2 lần.

Rung hoặc cuồng động nhĩ:

Đạt nhanh nồng độ digoxin thích hợp: Uống 0,75 – 1,5 mg trong 24 giờ, chia thành liều nhỏ.

Liều duy trì, uống: (tùy theo chức năng thận và liều tấn công đầu tiên): 125 – 250 mcg/ngày.

Liều tấn công cấp cứu (truyền tĩnh mạch nhưng ít khi cần thiết): 0,75 – 1,00 mg trong ít nhất 2 giờ, sau đó dùng liều duy trì bằng đường uống ngày sau.

Trẻ em:

Loạn nhịp trên thất và suy tim mạn

Uống:

Sơ sinh < 1,5 kg: Ban đầu 25 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 4 – 6 mcg/kg/ngày, chia làm 1 – 2 lần.

Sơ sinh 1,5 – 2,5 kg: Ban đầu 30 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 4 – 6 mcg/kg/ngày, chia làm 1 – 2 lần.

Sơ sinh > 2,5 kg: Ban đầu 45 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ em 1 tháng đến 2 năm: Ban đầu 45 mcg/kg, chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10 mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ em 2 – 5 tuổi: Ban đầu 35 mcg/kg, chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ em 5 – 10 tuổi: Ban đầu 25 mcg/kg (tối đa 750 mcg), chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 6mcg/kg/ngày (tối đa 250 mcg/ngày) chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ 10 – 18 tuổi: Ban đầu 0,75 – 1,5 mg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 62,5 – 250 mcg/ngày, chia làm 1 – 2 lần (liều cao hơn có thể cần).

Tiêm truyền tĩnh mạch (ít khi cần thiết):

Sơ sinh < 1,5 kg: Ban đầu 20 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 4 – 6 mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Sơ sinh 1,5 – 2,5 kg: Ban đầu 30 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 4 – 6 mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Sơ sinh > 2,5 kg: Ban đầu 35 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ 1 tháng – 2 tuổi: Ban đầu 35 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10 10mcg/kg/ngày, chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ 2 – 5 tuổi: Ban đầu 35 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 10 mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ em 5 – 10 tuổi: Ban đầu 25 mcg/kg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 6 mcg/kg/ngày (tối đa 250 mcg/ngày) chia làm 1 – 2 lần.

Trẻ 10 – 18 tuổi: Ban đầu 0,5 – 1 mg chia làm 3 lần trong 24 giờ, sau đó 62,5 – 250 mcg/kg/ngày chia làm 1 – 2 lần.

Người cao tuổi: 

Phải giảm liều, đặc biệt ở người có bệnh động mạch vành.

Từ 70 tuổi trở lên, liều duy trì thường bắt đầu 125 mcg ngày 1 lần (uống dạng viên).

Suy gan: Không cần điều chỉnh liều, nếu chức năng thận bình thường.

Suy thận:

ClCr 10 – 50 ml/phút: Cho 25 – 75% liều hoặc cách 36 giờ/liều.

ClCr < 10 ml/phút: Cho 10 – 20% liều hoặc cách 48 giờ/liều.

Giảm liều tấn công khoảng 50%.

Không thẩm phân được: (0 – 5%).

Thay đổi từ Digitoxin sang Digoxin:

Trong tuần thứ nhất, sau khi ngừng Digitoxin, chỉ dùng nửa liều duy trì Digoxin. Nếu không, sẽ có nguy cơ quá liều và ngộ độc, vì Digitoxin có nửa đời thải trừ rất chậm.

Sau một tuần đã dùng nửa liều duy trì, dùng Digoxin với liều duy trì đầy đủ hàng ngày, bắt đầu từ đầu tuần thứ hai, sau khi ngừng Digitoxin.

Cách sử dụng Digoxin hiệu quả

Digoxin thường dùng qua đường uống: Ngày uống 1 lần.

Đối với trẻ nhỏ và trẻ < 10 tuổi, nhà sản xuất khuyến cáo chia thành liều nhỏ.

Nếu không uống được và cần tác dụng điều trị nhanh, có thể tiêm tĩnh mạch và chuyển ngay sang uống nếu có thể.

Thuốc tiêm tĩnh mạch được pha loãng tiêm trong vòng ít nhất 5 phút hoặc pha loãng với một thể tích gấp 4 lần hoặc hơn nước cất vô khuẩn để tiêm hoặc dung dịch dextrose 5% hoặc dung dịch natri clorid 0,9%.

Tiêm trong vòng ít nhất 5 phút.

Dùng một thể tích dung môi ít hơn có thể gây kết tủa. Không nên tiêm nhanh vì có thể gây co thắt mạch máu toàn thân và động mạch vành

Sau khi tiêm tĩnh mạch, không được tráng bơm tiêm bằng dung dịch truyền. Không tiêm bắp vì kích ứng tại chỗ.

Tác dụng không mong muốn của Digoxin

5 – 30% người bệnh dùng Digoxin có ADR.

Những ADR này do quá liều hoặc do kết quả của mất cân bằng điện giải ở người bệnh.

Thay đổi cân bằng acid/base cũng có thể làm tăng nguy cơ ADR.

Thường gặp: Chán ăn, buồn nôn, nôn.

Ít gặp: Nhịp tim chậm xoang, blốc nhĩ – thất, blốc xoang nhĩ, ngoại tâm thu nhĩ hoặc nút, loạn nhịp thất, nhịp đôi, nhịp ba, nhịp nhanh nhĩ với blốc nhĩ – thất, ngủ lơ mơ, nhức đầu, mệt mỏi, ngủ lịm, chóng mặt, mất phương hướng, tăng kali huyết với ngộ độc cấp, kông dung nạp thức ăn, đau bụng, ỉa chảy, đau dây thần kinh, nhìn mờ, vòng sáng, nhìn vàng hoặc xanh lá cây, nhìn đôi, sợ ánh sáng, ánh sáng lóe lên.

Tương tác thuốc của Digoxin

Tránh phối hợp Digoxin với:

• Muối calci tiêm tĩnh mạch: Nguy cơ rối loạn nhịp tim nặng, có thể gây tử vong.
• Cỏ ban (millepertuis): Giảm digoxin huyết, do tác dụng kích thích enzym của Cỏ ban.
• Sultoprid: Tăng nguy cơ rối loạn nhịp thất, đặc biệt gây xoắn đỉnh.

Phối hợp làm tăng tác dụng/độc tính:

• Midodrin (thuốc giống giao cảm alpha): Tăng tác dụng làm chậm nhịp tim của midodrin, rối loạn dẫn truyền nhĩ – thất và/hoặc trong thất.

Nồng độ/tác dụng của Digoxin có thể tăng do: 

• Aminoquinoline (thuốc chống sốt rét).
• Amiadaron.
• Thuốc chống nấm (các dẫn xuất của azol; thuốc chống nấm toàn thân).
• Atorvastatin, thuốc chẹn beta, calcitriol, thuốc chẹn calci (không phải dihydropyridin).
• Carvedilol, conivaptan, cyclosporine, macrolide, milnacipran, nefazodone.
• Thuốc chẹn thần kinh cơ, thuốc ức chế P-glycoprotein.
• Thuốc lợi tiểu giữ kali, propafenone.
• Thuốc ức chế protease, quinidin, quinin, ranolazine, spironolacton, telmisartan.

Giảm tác dụng:

• Digoxin có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của các thuốc chống ung thư (Anthracycline).
• Nồng độ/tác dụng của Digoxin có thể bị giảm do: 
• Các dẫn xuất của 5-ASA, acarbose, aminoglycosid, thuốc chống ung thư, thuốc giữ acid mật (cholestyramin), kaolin, penicillamin, thuốc kích thích P-glycoprotein, thuốc lợi tiểu giữ kali, sucralfat.
• Thức ăn chứa nhiều xơ (cám) hoặc thực phẩm giàu pectin có thể làm giảm hấp thu Digoxin qua đường uống.

Lưu ý và thận trọng khi sử dụng Digoxin

Thận trọng khi sử dụng Digoxin

Digoxin dễ gây độc và có thể do tăng nồng độ trong huyết tương hoặc do tăng tính nhạy cảm với Digoxin.

Thận trọng khi dùng Digoxin cho tất cả người bệnh bị bệnh tim mạch.

Phải dùng Digoxin thận trọng cho người bị blốc nhĩ thất độ I, vì có thể gây ra blốc tim hoàn toàn.

Digoxin cũng có thể làm tăng tính loạn nhịp ở người được sốc điện và phải ngừng digoxin 1 – 2 ngày trước khi khử rung nếu có thể.

Nếu đánh sốc điện là thiết yếu và Digoxin đã cho, phải đánh sốc điện với năng lượng thấp.

Tác dụng của Digoxin tăng lên do giảm kali huyết, giảm magnesi huyết, tăng calci huyết, giảm oxy mô và giảm năng giáp, và liều lượng Digoxin có thể cần phải giảm cho tới khi các biểu hiện trên được điều trị.

Tăng năng giáp có thể làm giảm tác dụng của Digoxin.

Digoxin phải thận trọng dùng cho người bệnh đã dùng thuốc này hoặc một glycosid trợ tim khác trong vòng 2 – 3 tuần trước. Giảm liều nếu cần.

Thường phải giảm liều và đo nồng độ Digoxin trong huyết tương ở người suy chức năng thận, người cao tuổi và trẻ sơ sinh.

Phụ nữ mang thai và bà mẹ cho con bú

Không có tư liệu về nguy cơ gây độc hại đối với thai, mặc dù Digitalis đã được dùng từ lâu. Việc sử dụng được coi là an toàn, và khi cần cải thiện tuần hoàn, có thể dùng Digitalis ở người mang thai.

Digoxin được phân bố vào sữa người, nhưng với liều điều trị bình thường không chắc có nguy cơ tác dụng trên trẻ nhỏ bú sữa mẹ.

Cách bảo quản Digoxin

Bảo quản chế phẩm digoxin ở nhiệt độ 15 – 25℃, để kín, tránh ánh sáng trực tiếp.

Dung dịch pha loãng Digoxin phải được dùng ngay.

Quá liều và xử trí

Điều trị quá liều: 

Ngừng Digoxin (thường chỉ cần ngừng Digoxin nếu các triệu chứng không nghiêm trọng).

Dùng than hoạt, cholestyramin, hoặc colestipol để thúc đẩy thanh thải glycosid.

Dùng muối kali nếu có giảm kali huyết và giảm chức năng thận, nhưng không dùng nếu có tăng kali huyết hoặc blốc tim hoàn toàn, trừ khi những triệu chứng này có liên quan với nhịp tim nhanh trên thất.

Những thuốc khác dùng điều trị loạn nhịp do ngộ độc Digoxin là lidocain, procainamid, propranolol, và phenytoin.

Tạo nhịp thất có thể tạm thời có tác dụng tốt trong trường hợp blốc tim nặng.

Dùng một tác nhân chelat có tác dụng gắn kết calci, để điều trị loạn nhịp do ngộ độc Digoxin, do giảm kali huyết, hoặc tăng calci huyết.

Khi quá liều Digoxin đe dọa tính mạng, tiêm tĩnh mạch thuốc Fab miễn dịch kháng Digoxin (từ cừu).

Các dạng bào chế phổ biến của Digoxin

Thuốc uống: Nang chứa dịch lỏng: 50 mcg, 100 mcg, 200 mcg.

Cồn ngọt: 50 mcg/ml (60 ml).

Viên nén: 125mcg, 500mcg, digoxin 0,25mg

Thuốc tiêm: 100mcg/ml (1 ml), 250 mcg/ml (2 ml).

Biệt dược gốc hiện nay là:  Lanoxin, Digox, Digitek, Lanoxicaps, Cardoxin.

​Thuốc Lanoxin và thuốc Digox

Tài liệu tham khảo

1. Tác giả: Jiri Patocka và cộng sự (Ngày đăng: tháng 10 năm 2020). Digoxin: Pharmacology and toxicology-A review, PubMed. Truy cập ngày 21 tháng 4 năm 2023.
2. Tác giả: Filipe Ferrari  và cộng sự (Ngày đăng: năm 2020). Digoxin in Atrial Fibrillation: An Old Topic Revisited, PubMed. Truy cập ngày 21 tháng 4 năm 2023.