Th3
Clayton Jackson; Lindsey Strowd; Zanetta Lamar Đăng trên JAMA ngày 7/2/2019.
Bệnh nhân nữ 31 tuổi, PARA 1001, tiền sử mắc hội chứng Wolff-Parkinson-White, mới đây được chẩn đoán u lympho Hodgkin giai đoạn II, đợt này xuất hiện ban ngứa. Bệnh nhân được chẩn đoán u lympho Hodgkin khi mang thai 35 tuần, và được mổ lấy thai sau đó 1 tuần. 3 tuần sau khi sinh, bệnh nhân được tiến hành điều trị hoá chất (đợt 1, ngày 1) bằng adriamycin, bleomycin, vinblastine và dacarbazine (ABVD). Vào ngày 15 của đợt 1, bệnh nhân xuất hiện các ban dạng vệt, dải thẳng, tăng sắc tố trên cánh tay, lưng và chân. Ngứa nhiều, lan toả xuất hiện trong vòng 24h sau ngày đầu điều trị, các triệu chứng này đáp ứng kém với các thuốc kháng histamine và steroid bôi da. Sau ngứa là các vết gãi sẫm màu như trong Hình. Các xét nghiệm cận lâm sàng có kết quả như sau : bạch cầu 1,6 G/L, số lượng bạch cầu trung tính là 0,5 G/L, bilirubine toàn phần là 0.3 mg/dL, không thay đổi so với nồng độ bilirubin toàn phần cơ sở.
Trước khi có chẩn đoán u lympho Hodgkin, bệnh nhân được chăm sóc trước sinh thường qui, chỉ bị ngứa (nhưng không xuất hiện ban) trong suốt quí 1 thai kì. Bệnh nhân được thăm khám khi xuất hiện sưng hạch thượng đòn, không đáp ứng với điều trị kháng sinh trong quí 3 thai kì. Các kết quả sinh thiết hạch phù hợp với u lympho thể xơ nốt điển hình. Xét nghiệm hình ảnh cho thấy hạch to vùng cảnh thượng đòn, cạnh khí quản và trung thất; tốc độ lắng hồng cầu là 67 mm/h. Bệnh nhân được chẩn đoán u lympho Hodgkin giai đoạn II, nguy cơ không thuận lợi.
Chẩn đoán nguyên nhân ban ngứa trong trường hợp này?
A. Độc tính của bleomycin
B. Bệnh lí da cận ung thư
C. Ban đa hình do thai nghén
D. Độc tính của vinblastine
————————————-
Đáp án A.
Bàn luận
Bệnh nhân đã xuất hiện viêm da hình roi do bleomycin, với biểu hiện đặc trưng là các vệt tăng sắc tố gây ngứa như bị roi đánh, xuất hiện chủ yếu ở vùng thân mình và các chi. Bleomycin là thuốc chống ung thư chứa lưu huỳnh, ức chế giai đoạn G2 của chu kì tế bào thông qua ức chế tích hợp thymidine vào DNA đang tái bản giáng hoá các chuỗi DNA đơn và kép, và phân cắt RNA tế bào [1]. Bleomycin phân phối rộng khắp trong cơ thể và bị bất hoạt ở tất cả các cơ quan trừ da và phổi do ở đây không có các enzyme hydrolase có vai trò chuyển hoá thuốc [2]. Không có enzyme nên thuốc bị tích luỹ, từ đó có thể dẫn tới xơ phổi và các tác dụng không mong muốn khác nhau trên da liên quan đến bleomycin [1].
Viêm da hình roi là chẩn đoán chủ yếu dựa vào lâm sàng vì không có đặc điểm mô học đặc hiệu cho bệnh. Các triệu chứng mô học sớm phù hợp với phản ứng do thuốc, và ở các giai đoạn muộn hơn phản ánh tình trạng phản ứng hậu viêm [3]. Thời điểm khởi phát rất thay đổi, diễn ra trong vòng từ vài giờ đến 9 tuần sau dùng thuốc, tần suất mắc mới viêm da hình roi do bleomycin được ghi nhận trong khoảng 8 đến 22% [4]. Các triệu chứng nói chung có thể kiểm soát tốt bằng các thuốc kháng histamine, corticosteroid và ngừng bleomycin. Các mô tả ban đầu về viêm da hình roi do bleomycin ghi nhận ở 8 đến 66% bệnh nhân có tỉ lệ mắc dường như phụ thuộc liều; tuy nhiên khi đó cũng ghi nhận rằng với bleomycin liều thấp khoảng 5 mg đã xuất hiện ban dạng roi mà không có đặc điểm dự báo nào [2-4]. Ngược lại, khi phân tích gộp Ziemer và cộng sự [4] đã quan sát thấy các bệnh nhân nữ dùng bleomycin đặc hiệu trong trường hợp rối loạn sinh lympho bào rất có nhiều khả năng nhất xuất hiện viêm da hình roi khởi phát cấp tính ở liều thấp.
Bệnh nhân này ban đầu ngừng 1 đợt bleomycin, nhưng khi dùng lại bleomycin kèm theo steroid bổ trợ lại dung nạp tốt. Bệnh nhân đạt lui bệnh sau hơn 2 năm kết thúc hoá trị và không có biểu hiện tác dụng độc tính của bleomycin ở phổi. Cho tới nay vẫn chưa có hướng dẫn chắc chắn nào về việc liệu ngừng hẳn hay dùng lại bleomycin sau phát ban viêm da hình roi. Thử nghiệm RATHL (Điều trị u lympho Hodgkin tiến triển có hiệu chỉnh theo đáp ứng bệnh nhân) phân ngẫu nhiên các bệnh nhân có triệu chứng âm tính khi chụp PET sau 2 đợt ABVD vào nhóm hoặc dùng tiếp ABVD hoặc xuống thang thành AVD (adriamycin, vinblastine, and dacarbazine) [5]. Độ chênh lệch tuyệt đối về tỉ lệ sống sót không tái phát sau 3 năm giữa 2 nhóm là 1,6% (khoảng tin cậy 95% là −3.2% đến 5.3%) và tần suất mắc mới về độc tính phổi thấp hơn hẳn khi không dùng bleomycin [5]. Một thử nghiệm lâm sàng lớn pha 3 khác (ECHELON-1) [6] so sánh giữa 2 nhóm brentuximab vedotin phối hợp AVD (A+AVD) với phác đồ ABVD chuẩn ở quần thể bệnh nhân u lympho Hodgkin giai đoạn III hoặc IV chưa điều trị trước đó. Brentuximab vedotin phối hợp AVD thể hiện sự vượt trội, với tỉ lệ nguy cơ ung thư tiến triển, gây tử vong hoặc đáp ứng không hoàn toàn sau 2 năm giảm 4,9%, trong khi độc tính trên phổi là dưới 1% so với tỉ lệ 3% ở nhóm ABVD [6]. Mặc dù các nghiên cứu này không hướng đến đích xác viêm da hình roi, các dữ liệu này gợi ý rằng có thể cần điều chỉnh chế độ điều trị chuẩn theo hướng rút dần bleomycin ở bệnh nhân bị biến chứng do độc tính của thuốc, nhất là khi ban đầu họ biểu hiện có đáp ứng lâm sàng thuận lợi với thuốc.
Các tác dụng phụ trên da nói chung là phản ứng hay gặp trong điều trị hoá chất, và bleomycin thì liên quan đến rất nhiều biểu hiện phản ứng trên da, bao gồm nốt dạng viêm, mảng, bọng nước, thay đổi về móng và rụng tóc [3]. Tuy nhiên, viêm da hình roi được xem là biểu hiện kinh điển của độc tính do bleomycin [4]. Bệnh da cận ung thư do u lympho Hodgkin cũng được ghi lại trong y văn nhưng điển hình có xuất hiện ngứa nhiều có hoặc không kèm theo nốt ngứa, khô da đóng vảy mắc phải, rụng tóc hoặc các loại ban khác không phản ánh tình trạng ung thư xâm lấn. Hiếm gặp hơn là sự lan tràn các tế bào ác tính có thể gây ra nhiều thay đổi da hơn, điển hình là các chấm không đau, nốt, mảng và loét, các thay đổi này về mô bệnh học tương tự như ở các hạch bị di căn và nói chung tiên lượng xấu [7,8]. Ban đa hình do thai kì cũng có thể là chẩn đoán phân biệt cho trường hợp này vì xuất hiện ngay sau khi mang thai; tuy nhiên đặc điểm đặc trưng là các chấm và mảng ngứa rất khác nhau [9].
————————————-
Tài liệu tham khảo
1. Yamamoto T. Bleomycin and the skin. Br J Dermatol. 2006;155(5):869-875. doi:10.1111/j.1365-2133.2006.07474.x
2. Mowad CM, Nguyen TV, Elenitsas R, Leyden JJ. Bleomycin-induced flagellate dermatitis: a clinical and histopathological review. Br J Dermatol. 1994;131(5):700-702. doi:10.1111/j.1365-2133.1994.tb04986.x
3. Vuerstaek JD, Frank J, Poblete-Gutiérrez P. Bleomycin-induced flagellate dermatitis. Int J Dermatol. 2007;46(suppl 3):3-5. doi:10.1111/j.1365-4632.2007.03499.x
4. Ziemer M, Goetze S, Juhasz K, Elsner P. Flagellate dermatitis as a bleomycin-specific adverse effect of cytostatic therapy: a clinical-histopathologic correlation. Am J Clin Dermatol. 2011;12(1):68-76. doi:10.2165/11537080-000000000-00000
5. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al. Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419-2429. doi:10.1056/NEJMoa1510093
6. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al; ECHELON-1 Study Group. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 2018;378(4):331-344. doi:10.1056/NEJMoa1708984
7. Introcaso CE, Kantor J, Porter DL, Junkins-Hopkins JM. Cutaneous Hodgkin’s disease. J Am Acad Dermatol. 2008;58(2):295-298. doi:10.1016/j.jaad.2005.11.1055
8. Silverman CL, Strayer DS, Wasserman TH. Cutaneous Hodgkin’s disease. Arch Dermatol. 1982;118(11):918-921. doi:10.1001/archderm.1982.01650230046026
9. Taylor D, Pappo E, Aronson IK. Polymorphic eruption of pregnancy. Clin Dermatol. 2016;34(3):383-391. doi:10.1016/j.clindermatol.2016.02.011
