Th8
Lịch sử nghiên cứu và phát triển
Thuốc kháng histamin H1 là thuốc ngăn chặn hoạt động của histamin ở thụ thể H1. Hầu hết các thuốc kháng histamin H1 đều là chất chủ vận ngược H1-receptor chứ không phải là chất đối kháng.
Để hiểu về thuốc kháng histamin H1, cần đánh giá tình trạng khoa học vào những năm 1930. Bằng quan sát trong công việc của mình, Daniel Bovet đã viết ra “Ba loại amin tự nhiên: acetylcholin, epinephrin và histamin có thể xếp vào một nhóm vì sự tương đồng trong cấu trúc hóa học, đều có trong dịch cơ thể và có các hoạt tính dược lí đặc trưng mạnh mẽ. Có một số alkaloid cản trở hoạt động của acetylcholin. Tương tự, có một số chất trung hòa hoặc đảo ngược tác dụng của epinephrin. Do đó, dường như có thể tồn tại một số chất có tác dụng đối kháng cụ thể với histamin.” Bovet, khi đang tìm kiếm chất đối kháng acetylcholin, đã yêu cầu học trò của mình là Anne-Marie Staub kiểm tra tác dụng đối kháng histamin của một vài hợp chất trong này. Điều này dẫn đến việc phát hiện ra thuốc kháng histamin đầu tiên vào năm 1937. Mặc dù hợp chất này quá độc để sử dụng trên người, nhưng nó đã mở ra cơ hội giới thiệu trên lâm sàng của antergan năm 1942, sau đó là diphenhydramine năm 1945, chlorpheniramine, brompheniramine và promethazine sau đó trong cùng thập kỉ. Các thuốc này gọi là thuốc kháng histamin H1 thế hệ một. Chúng đặc trưng bởi sự kháng muscarinic, kháng α-adrenergic và kháng serotonin. Nhược điểm lớn nhất của chúng là đi qua hàng rào máu não và kháng histaminergic thần kinh trung ương. Điều này cũng lí giải cho các tác dụng phụ trên thấn kinh trung ương của các thuốc thế hệ một.
Năm 1980 đã chứng kiến sự tiến bộ lớn trong phát triển các thuốc kháng histamin. Các thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ hai ra đời, với khả năng đi qua hàng rào máu não thấp hơn nhiều thế hệ thứ nhất. Các thuốc này có tính chọn lọc cao với thụ thể histamin H1 và không có tác dụng kháng cholinergic. Các hướng dẫn mới nhất của EAACI/GA LEN/EDF/WAO trong quản lí nổi mày đay khuyến cáo phương pháp điều trị đầu tay nên là các thuốc kháng histamin H1 thế hệ hai – loại không gây buồn ngủ.
Một số thuốc được coi là thuốc kháng histamin H1 thế hệ ba thực chất là các đồng phân quang học hoặc chất chuyển hóa của thế hệ hai được cho là làm tăng tác dụng và giảm các phản ứng bất lợi (ví dụ: levocetirizine, desloratadine, fexofenadine). Vẫn còn những tranh cãi xung quanh việc có nên gọi các thuốc này là thế hệ ba hay không.
Dược lực học
Các thụ thể histamin H1 thuộc siêu họ thụ thể cặp đôi protein G (GPCRs) (Hình a). GPCRs có thể được xem đi như “bộ ngắt mạch tế bào”, tồn tại cân bằng giữa trạng thái không hoạt động (“off”) và hoạt động (“on”). Trong trường hợp của thụ thể histamin H1, histamin liên kết chéo với các domain xuyên màng III và V, ổn định thụ thể trong cấu trúc hoạt động của nó, làm cho trạng thái cân bằng chuyển sang vị trí “on” (hình b). Thuốc kháng histamin H1 không có cấu trúc tương tự histamin, không đối kháng sự gắn kết của histamin mà liên kết với các vị trí khác nhau trên thụ thể tạo ra tác dụng ngược. Vi dụ, cetirizine liên kết chéo với các vị trí trên domain xuyên màng IV và VI ổn định thụ thể ở trạng thái không hoạt động và chuyển trạng thái cân bằng sang vị trí “off” (hình c). Như vậy thuốc kháng histamin không phải là chất đối kháng thụ thể, mà là chất chủ vận ngược do chúng tạo ra tác dụng ngược lại trên thụ thể histamin. Do đó người ta sử dụng thuật ngữ “H1-antihistamines” thay vì “histamine antagonists”.
Tóm lại, các thuốc kháng histamin H1 có tác dụng ngược lại với histamin trên thụ thể H1, thụ thể này xuất hiện ở cơ trơn hô hấp, cơ trơn mạch máu… đặc biệt là ở tế bào mast (dưỡng bào) và khi liên kết với histamin, chúng đóng vai trò quan trọng trong hình thành các phản ứng dị ứng: ngứa, giãn mạch, hạ huyết áp, tăng tính thấm thành mạch và co thắt phế quản. Do vậy thuốc kháng histamin H1 giúp giảm triệu chứng ngứa, giảm phản ứng dị ứng, mày đay… do giải phóng quá nhiều histamin.
Lưu ý rằng thuốc kháng histamin H1 thế hệ đầu tiên có chung nguồn gốc hóa học mà từ đó các chất đối kháng muscarinic cholinergic, thuốc an thần, thuốc chống loạn thần và thuốc chống tăng huyết áp cũng được phát triển, nên không ngạc nhiên khi chúng có khả năng chọn lọc thụ thể kém và thường tương tác với các thụ thể khác. Thuốc gây ra tác dụng antimuscarinic, kháng α-adrenergic và antiserotonin. Khi đi qua hàng rào máu não, chúng cản trở chức năng của histamin trong thần kinh trung ương. Histamin là một chất kích thích thần kinh quan trọng trong não người (có tới 64,000 neuron sản xuất histamin), bắt nguồn từ nhân tuberomammillary. Kích thích thụ thể H1 trong tất cả các phần chính của não, tiểu não, thùy sau tuyến yên và cột sống làm tăng tỉnh thức trong chu kì thức/ngủ nhịp sinh học, củng cố trí nhớ và khả năng học tập, đóng vai trò trong cân bằng chất lỏng trong cơ thể, ức chế thèm ăn, kiểm soát nhiệt độ cơ thể, kiểm soát hệ thống tim mạch và can thiệp vào sự giải phóng hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) và b-endorphin từ tuyến yên. Không có gì ngạc nhiên khi các thuốc kháng histamin thế hệ đầu đi qua hàng rào máu não can thiệp vào tất cả các quá trình này.
Khi được sử dụng vào ban ngày, các thuốc kháng histamin thế hệ đầu tiên, ngay cả ở liều khuyến cáo của nhà sản xuất, thường gây an thần, buồn ngủ, mệt mỏi, giảm khả năng tập trung và trí nhớ. Các thuốc này làm tăng độ trễ khởi đầu của giấc ngủ REM (giấc ngủ mắt chuyển động nhanh) và giảm thời gian giấc ngủ REM. Đặc biệt với các thuốc có thời gian bán hủy dài thì các tác dụng phụ còn kéo dài đến sáng hôm sau.
Trong một số trường hợp người ta cũng lợi dụng tác dụng không mong muốn của thuốc để sử dụng cho những mục đích khác như: làm thuốc chống nôn, thuốc chống loạn thần, thuốc chống say tàu xe, thuốc tiền mê…
Một số thử nghiệm lâm sàng
Một nghiên cứu tại Ba Lan theo nhóm ngẫu nhiên, song song, mù đôi so sánh hiệu quả và an toàn của bilastine 20 mg so với cetirizine 10 mg và giả dược trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa (hình dưới). Các thông số thể hiện trên ảnh. Các tác giả: Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, van Cauwenberge P, Agache I, Fouquert L, Roger A, Sologuren A và Valiente R.
Kết quả cho thấy vai trò của bilastine trong việc quản lý viêm mũi dị ứng và nổi mày đay như một loại thuốc kháng histamin H1 thế hệ thứ hai không an thần. Bilastine có một hồ sơ an toàn cực kỳ thuận lợi, không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc, không có bất kỳ tương tác với các loại thuốc khác hoặc rượu (vì nó không chuyển hóa ở gan), và làm giảm buồn ngủ (ở bệnh nhân dị ứng) ngay cả khi so sánh với giả dược. Hiệu quả của bilastine tương đương với hiệu quả của cetirizine, desloratadine và fexofenadine trong việc làm giảm các triệu chứng viêm mũi dị ứng. Bilastine cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân viêm mũi dị ứng.
Để tìm hiểu thêm về các thử nghiệm lâm sàng khác, bạn đọc xem phần Tài liệu tham khảo.
Dược động học
Hấp thu: Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng thay đổi tùy thuốc. Với thuốc có chuyển hóa bước 1 qua gan thì sinh khả dụng F thường thấp (ví dụ: chlorpromazine F = 20%, diphenhydramine F = 42-62%). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) thường nhanh, dưới 3 giờ. Một số thuốc dưới 1 giờ.
Phân bố: Tỉ lệ thuốc gắn với protein huyết tương thay đổi nhưng nhìn chung thường cao trên 90%. Thế tích phân bố Vd đa số thay đổi, có thể dao động từ 0.4 L/kg đến 22 L/kg.
Chuyển hóa: Phần lớn các thuốc được chuyển hóa tại gan bằng nhiều kiểu phản ứng khác nhau: oxy hóa – khử, liên hợp, O-dealkylation hóa… Hệ enzyme chuyển hóa là CYP450, chủ yếu là CYP3A4 và một số đồng dạng của nó.
Thải trừ: Thời gian bán thải của các thuốc thay đổi nhiều (hình dưới). Thông thường thời gian tác dụng của các thuốc thế hệ hai lâu hơn thế hệ một (thường kéo dài cả ngày). Thuốc được bài xuất theo hai đường chính là nước tiểu và phân, trong đó đường nước tiểu thường chiếm ưu thế.
Chỉ định
Thuốc được chỉ định trong các trường hợp:
- Mày đay.
- Viêm mũi dị ứng.
- Viêm kết mạc dị ứng.
- Viêm da tiếp xúc.
- Ngừa do viêm da dị ứng, do côn trùng cắn.
- Phù mạch.
- Buồn nôn.
- Loạn thần điển hình.
- Tiền mê.
- Say tàu xe.
- Ho (phối hợp với thuốc giảm ho trung ương).
- Gây tê tại chỗ.
Liều dùng cụ thể tùy thuốc và chỉ định.
Tác dụng phụ
Thế hệ một: Thuốc thế hệ đầu tiên có nhiều tác dụng phụ do kém chọn lọc trên thụ thể H1 và có thể qua được hàng rào máu não. Tác dụng phụ thường gặp nhất là an thần, gây buồn ngủ ở bệnh nhân. Các tác dụng phụ khác còn có nhức đầu, chóng mặt, ù tai, khô miệng, nhìn mờ, táo bón, tiêu chảy, bí tiểu, mất điều hòa, lo lắng, tăng cân (do tăng cảm giác ngon miệng), đánh trống ngực, hạ huyết áp tư thế, nhịp tim nhanh phản xạ, ảo giác, rối loạn tâm thần…
Thế hệ hai: Thuốc thế hệ này chọn lọc trên thụ thể H1 hơn và ít qua hàng rào máu não hơn nên ít gây buồn ngủ hơn thế hệ một. Các tác dụng phụ có thể gặp là buồn ngủ, nhức đầu, khô miệng, buồn nôn.
Độc tính trên tim mạch: astemizole và terfenadine có thể gây kéo dài khoảng QT, có khả năng gây rối loạn nhịp thất nghiêm trọng như xoắn đỉnh. Hai thuốc này đã không còn được chấp thuận ở hầu hết các nước. Một số thuốc thế hệ đầu như promethazine, brompheniramine và diphenhydramine cũng có liên quan đến QT kéo dài hoặc loạn nhịp tim khi dùng liều lớn hoặc quá liều. Các thuốc sau không có tác dụng đáng kể trên tim trên lâm sàng: loratadine, fexofenadine, mizolastine, ebastine, azelastine, cetirizine, desloratadine và levocetirizine.
Lưu ý và thận trọng
Thận trọng với phụ nữ có thai và cho con bú, một số thuốc có thể gây quái thai như cyclizin và dẫn xuất.
Thận trọng với bệnh nhân suy gan, thận.
Thận trọng với tác dụng phụ trên thần kinh trung ương của thuốc, đặc biệt là thế hệ một: thận trọng khi dùng cho người phải lái xe hoặc vận hành máy móc, người cần tập trung cao độ, học sinh, sinh viên trong giai đoạn thi cử…
Thận trọng với bệnh nhân tăng nhãn áp, tắc nghẽn đường niệu, phì đại tiền liệt tuyến, loét dạ dày, tắc nghẽn môn vị… với thuốc thế hệ một.
Nguy cơ triệu chứng ngoại tháp với các thuốc thế hệ một.
Thận trọng với thuốc có thể gây kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp tim (đã nêu ở trên).
Tác dụng chống nôn của thuốc thế hệ một có thể làm mờ độc tính của thuốc hóa trị liệu ung thư.
Tránh sử dụng chlorpromazine ở trẻ em nghi ngờ mắc hội chứng Reye.
Một số thuốc như diphenhydramine làm tăng nguy cơ té ngã ở người cao tuổi.
Tương tác thuốc
Dùng cùng rượu, thuốc ức chế thần kinh trung ương (benzodiazepin, barbiturat, opioid…): tăng tác dụng an thần của thuốc kháng histamin H1, đặc biệt là thế hệ một.
Dùng cùng thuốc kích thích thần kinh trung ương (cafein, camphor…): đối kháng tác dụng ức chế thần kinh trung ương của thuốc kháng histamin H1, đặc biệt là thế hệ 1.
Dùng cùng thuốc kháng cholinergic (atropin, scopolamin, thuốc chống trầm cảm ba vòng TCA, IMAO, thuốc điều trị Parkinson…): tăng tác dụng kháng cholinergic của thuốc kháng histamin H1 (thế hệ một).
Dùng cùng thuốc cường phó giao cảm (pilocarpin, neostigmin…): đối kháng tác dụng kháng cholinergic của thuốc kháng histamin H1 (thế hệ một).
Dùng cùng thuốc hạ huyết áp: nguy cơ gây hạ huyết áp quá mức (thế hệ một).
Loratadine dùng cùng rượu benzyl: có thể gây hội chứng thở gấp, nguy cơ gây tử vong.
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Ngộ độc thuốc ức chế thần kinh trung ương (thuốc mê…).
Đang dùng thuốc IMAO hoặc ngừng sử dụng IMAO chưa được 14 ngày.
Cyclizin và dẫn xuất bị chống chỉ định cho phụ nữ có thai.
Tài liệu tham khảo:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5183790/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3667286/
