Táo và nhóm thuốc gliflozin- Môn dược liệu – Trường ĐH Y Dược TP HCM.

Nguồn: Bộ môn dược liệu – Đại học Y Dược TP HCM.

Tổng quan

Táo có lẽ là loại quả được nhắc đến khá nhiều trong các sự tích, đôi khi người ta còn có cảm tưởng rằng quả cấm trong vườn địa đàng của Adam và Eva chính là táo, mặc dù trong Kinh Thánh không mô tả rõ ràng về việc này.

Táo, táo Tây hay pomme (tiếng Pháp) là tên gọi một số loài trong chi Malus, họ Hoa hồng Rosaceae. Chi Malus do đó có thể gọi tiếng Việt là chi Táo Tây hay đôi lúc là Hải đường. Chỉ tính riêng loài táo thương mại Malus domestica đã có hơn 7500 giống khác nhau. Một số loài Malus khó ăn trực tiếp do ruột phần nhiều bị hóa gỗ trong khi thịt quả rất chua tuy nhiên có thể sử dụng chế biến nước ép lên men hay thạch táo màu đỏ rất đẹp và ngon.

Gần đây, người ta chứng minh được tổ tiên của mọi giống táo thương mại chính là táo dại Tân Cương Malus sieversii. Loài được mô tả lần đầu tiên trong sách vở bởi nhà tự nhiên học người Đức Carl Friedrich von Ledebour vào năm 1833, với tên gọi Pyrus sieversii (Pyrus là chi lê) khi thấy chúng tại dãy núi Altai, vùng đất giáp ranh của Nga, Trung Quốc, Mông Cổ và Kazakhstan. Hiện nay, vườn táo dại nguyên thủy vẫn còn ở Thiên Sơn và may thay cũng là rừng táo dại duy nhất, nhưng cũng chỉ còn vài vạt nở hoa mỗi mùa xuân về, có nguy cơ sẽ biến mất, dưới áp lực của con người và biến đổi khí hậu. Một vài khu vực được lập thành các khu bảo hộ. Táo dại Tân Cương có hương vị phong phú, tùy thuộc vào cách ong thụ phấn cho hoa. Một số loại táo có vị mật ong và dâu, một số thì chua, có loại lại mang vị cam thảo. Theo một số phân tích về di truyền, các cây táo tại sườn tây của dãy núi Altai mới chính là tổ tiên của táo thuần, quần thể táo dại ở sườn đông bị cô lập và do đó không có mối liên hệ gần gũi này. Malus sieversii đã lai cận tính và lai tạo với loại táo dại Siberia (M. baccata), Caucasus (M. orientalis) và châu u (M. sylvestris), dần hình thành M. domestica.

Các nhà khoa học cho rằng hạt táo Tân Cương ban đầu được di thực bởi chim và gấu, trước khi con người bắt đầu trồng chúng. Đến khi con người bắt đầu trồng và buôn bán táo, Malus sieversii đã mọc ở Syria. Người La Mã phát hiện chúng ở đó, và đem loại trái cây này đi khắp thế giới.

Ở phương Tây có câu châm ngôn “an apple a day keeps the doctor away”. Phiên bản tiền nhiệm của câu nói trên được ghi nhận tại vùng đất Pembrokeshire, UK vào năm 1866 là “Eat an apple on going to bed, and you’ll keep the doctor from earning his bread”. Lời nói này ẩn chứa lời khuyên chúng ta nên ăn các món lành mạnh (healthy) để giữ sức khỏe tốt cùng với một thực tế khuyến khích tiêu dùng táo vào thế kỷ 19 tại vùng xung quanh Anh. Thậm chí chúng ta có thể dễ dàng liên tưởng đến câu chuyện Bạch Tuyết khi bà mẹ kế giả dạng người bán táo đã rao những lời nói trên.

Các nhà khoa học đôi khi bị lôi cuốn bởi những lời nói hoa mỹ thế này, do đó vào năm 2013, một mô hình tính toán dựa trên máy tính đã được xây dựng để phân tích khẩu phần ăn chứa một quả táo mỗi ngày ảnh hưởng như thế nào đến sức khỏe. Máy tính đưa ra câu trả lời rằng tác dụng của một quả táo mỗi ngày tương đương với việc dùng statin để giảm LDL-cholesterol. Tất nhiên là tình trạng sức khỏe vốn dĩ khá phức tạp của mỗi người chúng ta cần được đánh giá bởi các bác sĩ hơn là đơn thuần thực hiện theo những lời gợi ý thế này. Nhưng ăn một quả táo mỗi ngày cũng không phải việc gì khó khăn cho lắm.

Khi phân tích hương của một món ăn, người ta thường dùng cụm từ ghép hương vị (flavor) hơn là hương đơn thuần. Điều này khác với các sản phẩm chỉ dùng để ngửi như nước hoa, nến thơm hay hương trầm,…bởi quá trình cảm nhận hương từ món ăn bao giờ cũng gồm 2 giai đoạn. Đầu tiên, thành phần bay hơi của thức ăn bay lên mũi trước khi chúng ta đưa vào miệng. Sau đó, một lần nữa chúng ta lại cảm nhận hương của thức ăn khi nếm chúng, lúc này quá trình bay hơi của thức ăn diễn ra bên trong phức hợp hô hấp – tiêu hóa của chúng ta. Do đó, cùng là vị chua nhưng luôn có những mô tả khác nhau về chúng, không chỉ vì sự chua mạnh hay nhẹ mà còn bởi hương-vị kết hợp từ hương trong quả và vị chua. Acid có thể có trong nhiều loại quả khác nhau, những ngành ẩm thực không bao giờ nói chúng chua giống nhau.

Các acid chính trong tự nhiên thường được đặt tên theo nguồn gốc của chúng: acid citric từ chi Citrus, acid malic từ chi Malus, acid tartaric từ tartar (được tìm thấy trong nước hay rượu nho), acid succinic từ succinum (hổ phách), cùng là acid butendioic nhưng đồng phân trans lại là acid fumaric từ Fumaria officinalis (cây khói đất, fume: khói), đồng phân cis lại là acid maleic (acid malic, acid maleic và acid malonic đều có nguồn gốc tên gọi từ táo, Malus), acid acetic từ acetum (giấm nho), acid formic từ Formica (một chi kiến),…

Trong quả chưa chín hay vỏ rễ của táo có chứa phlorizin, glycosid của phloretin, một dihydrochalcon. Phlorizin có vị ngọt, màu trắng, dạng kết tinh chứa 4 phân tử nước. Các chi thân cận với táo như lê, cherry không chứa phlorizin. Hợp chất này được phân lập lần đầu năm 1835 từ rễ táo với hy vọng hạ sốt hay kháng sốt rét. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy phlorizin có khả năng tăng bài tiết glucose niệu. Kết quả trên được xác nhận ở người tuy nhiên việc dễ bị thủy phân thành dạng aglycon ở ruột khiến cho phlorizin khó trở thành thuốc.

Vào những năm 1950, Michael Nauck và các cộng sự đã công bố khả năng kháng vận chuyển đường tại thận, ruột và một vài cơ quan khác của phlorizin. Đến đầu thập niên 90, cơ chế hoạt động của sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT-2) được hiểu rõ và phlorizin được xác nhận là chất ức chế cạnh tranh tranh với glucose trên SGLT-2. Tính ức chế này là không chọn lọc và nó cũng đồng thời gây ức chế SGLT-1.

Lùi thêm một ít thời gian vào thời Trung cổ, đáng để tưởng nhớ khi các thầy thuốc thường nếm nước tiểu và ghi nhận lại những mô tả của họ. Đa số các bác sĩ thời kỳ đầu đều nghĩ tiểu đường có nguyên nhân tại thận, trước khi insulin được tìm ra và mọi sự tập trung đều đổ dồn vào tuyến tụy. Ở thận, SGLT-2 chịu trách nhiệm tái hấp thu glucose đã lọc trong lòng ống thận. Các chất ức chế SGLT-2 làm giảm tái hấp thu glucose, tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và từ đó hạ glucose máu. Sự ức chế SGLT-2 cũng làm giảm tái hấp thu natri và gây bài niệu thẩm thấu. Do đó, thuốc ức chế SGLT-2 có thể làm giảm huyết áp tâm thu. Tuy nhiên, chúng không được chỉ định để điều trị tăng huyết áp.

Các hợp chất ức chế SGLT-2 đều có mẫu hình là một glycoside của glucose với vòng thơm – alkyl – vòng thơm, và ở tự nhiên thường dưới dạng O-glycosid (ether), do đó dễ bị thủy phân ở ruột non. Các nhà hóa học đã tìm cách tạo ra các dạng tiền dược, ban đầu là các ester. Quá trình chuyển hóa trong cơ thể biến các tiền dược này thành dạng C-glycosid, với những đặc tính sinh dược học khác O-glycosid. Những ưu điểm của C-glycosid dẫn đến thuốc đầu tiên trong nhóm được phát triển thành công là dapagliflozin.

Các thuốc khác trong nhóm được chấp thuận sử dụng bao gồm canagliflozin và empagliflozin. Ở Hoa Kỳ, FDA chấp thuận canagliflozin vào năm 2013, trước một năm so với 2 thuốc còn lại. Canagliflozin đã biến đổi cấu trúc vòng thơm thành dị vòng thiazole để cải thiện tính chất lý hóa và hoạt tính ức chế.

Như vậy, mất một thời gian khá lâu để cây mẹ phlorizin sinh ra những quả táo chua “ngọt ngào”.

Tài liệu tham khảo:

Makarova, Elina; Górnaś, Paweł; Konrade, Ilze; Tirzite, Dace; Cirule, Helena; Gulbe, Anita; Pugajeva, Iveta; et al. (2015). Acute anti-hyperglycaemic effects of an unripe apple preparation containing phlorizin in healthy volunteers: A preliminary study. Journal of the Science of Food and Agriculture. 95 (3): 560–568.
Churchill’s Pocketbook of Diabetes (Second Edition), 2012, Pages 83-125

Richards, Christopher M.; Volk, Gayle M.; Reilley, Ann A.; Henk, Adam D.; Lockwood, Dale R.; Reeves, Patrick A. & Forsline, Philip L. (2009), Genetic diversity and population structure in Malus sieversii, a wild progenitor species of domesticated apple, Tree Genetics & Genomes, 5(2), 339–347.

Valdes-Socin, H., Scheen, A. J., Jouret, F., Grosch, S., & Delanaye, P. (2022). De la découverte de la phlorizine (une histoire belge) aux inhibiteurs des SGLT2 [From the discovery of phlorizin (a Belgian story) to SGLT2 inhibitors]. Revue medicale de Liege, 77(3), 175–180.