Th6
Tóm tắt
- Nebivolol là thuốc chẹn thụ thể beta 1 chọn lọc mới được dùng trong điều trị suy tim mạn tính.
- Nebivolol được dùng thay thế cho bisoprolol, carvedilol và metoprolol dạng bào chế phóng thích có kiểm soát nhưng có bằng chứng ít mạnh mẽ hơn về tỷ lệ sống sót.
- Mặc dù thử nghiệm chính với nebivolol được thực hiện ở người lớn tuổi (70 tuổi), nhưng không có bằng chứng nào cho thấy nebivolol có hiệu quả hơn ở bất kỳ nhóm tuổi nào so với các thuốc chẹn beta khác được sử dụng trong suy tim.
- Nebivolol chống chỉ định ở những người bị suy gan và nên tránh trong suy thận nặng.
- Liều khởi đầu của nebivolol 1,25mgx 1lần/ngày và tăng từ từ đến liều dung nạp tối đa (tối đa 10mgx 1lần/ngày).
- Cũng như các thuốc chẹn beta khác, Nebivolol làm suy tim nặng hơn, nhịp tim chậm và chóng mặt khi bắt đầu dùng thuốc.
- Tránh ngừng nebivolol đột ngột vì có thể làm trầm trọng thêm bệnh suy tim, hoặc gây ra cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc rối loạn nhịp thất ở bệnh nhân mắc bệnh thiếu máu cơ tim.
PBS listing
Đối với những bệnh nhân suy tim mức độ trung bình đến nặng đã được điều trị ổn định bằng thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARB) nếu dung nạp tốt.
Lý do dùng PBS listing
Ủy ban Tư vấn Lợi ích Dược phẩm (PBAC) khuyến cáo liệt kê nebivolol trên cơ sở giảm thiểu chi phí nghĩa là hiệu quả và chi phí tương tự so với bisoprolol, carvedilol và metoprolol.
Quyết định này dựa trên ba thử nghiệm trực tiếp với carvedilol trong việc so sánh hiệu quả của các biện pháp thay thế suy tim. PBAC chấp nhận nebivolol gây ra những cải thiện tương tự trong các biện pháp thay thế (thay đổi phân suất tống máu thất trái [LVEF], thay đổi thử nghiệm đi bộ 6 phút và cải thiện phân loại Hội Tim mạch New York [NYHA]) và có hồ sơ an toàn tương đương. PBAC cũng xem xét so sánh gián tiếp với các thuốc chẹn beta khác (bisoprolol, carvedilol và metoprolol) so với giả dược về bằng chứng về kết quả liên quan đến bệnh nhân trong suy tim.
Vai trò trong điều trị
Nebivolol là thuốc chẹn thụ thể beta1 chọn lọc. Thuốc có hiệu quả trong điều trị suy tim mạn tính khi được sử dụng như một thuốc phối hợp cùng thuốc ức chế men chuyển (hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II) và/hoặc thuốc lợi tiểu. Nebivolol cũng được chấp thuận cho điều trị tăng huyết áp nhưng không được liệt kê trong PBS cho chỉ định này.
Nebivolol đã được dùng ở châu Âu để điều trị tăng huyết áp trong hơn 10 năm và cho bệnh suy tim trong khoảng 2 năm. Thuốc đã được dùng ở Mỹ cho điều trị tăng huyết áp trong 2 năm. Hội đồng tư vấn của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ gần đây đã bác bỏ phê duyệt đăng ký nebivolol cho bệnh suy tim ở Hoa Kỳ dựa trên bằng chứng không đủ về hiệu quả.
Bằng chứng cho sự cải thiện chức năng trong suy tim có thể so sánh với các thuốc chẹn beta khác, nhưng nebivolol có bằng chứng ít mạnh mẽ hơn về lợi ích sống sót. Mặc dù thử nghiệm điều tra các kết quả liên quan đến bệnh nhân với nebivolol được tiến hành ở những bệnh nhân lớn tuổi hơn so với các thử nghiệm thuốc ức chế beta khác, nhưng không có bằng chứng nào cho thấy nebivolol hiệu quả hơn ở mọi lứa tuổi so với các thuốc chẹn beta khác được sử dụng trong suy tim
Nebivolol là một lựa chọn thay thế cho các thuốc chẹn beta khác được sử dụng trong suy tim nhưng có bằng chứng ít mạnh mẽ hơn về lợi ích sống sót
Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy nebivolol có tác dụng tương tự trong thay thế điều trị suy tim so với bisoprolol, carvedilol hoặc metoprolol. Nebivolol giúp cải thiện chức năng (cải thiện LVEF% và quãng đường đi bộ hơn 6 phút) và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng (cải thiện ở mức phân loại NYHA) có thể so sánh với carvedilol, không có sự khác biệt lớn về tác dụng phụ của hai loại thuốc.
Tuy nhiên, bằng chứng về tác dụng của nebivolol đối với tỷ lệ nhập viện hoặc tử vong ở những người bị suy tim kém hơn đáng kể so với các thuốc chẹn beta khác. Trong thử nghiệm duy nhất để tìm kiếm những ảnh hưởng của nó đối với tỷ lệ mắc bệnh và khả năng sống sót (SENIORS), nebivolol làm giảm nhẹ nguy cơ dẫn đến tử vong hoặc nhập viện vì bệnh tim mạch so với giả dược. Tuy nhiên, không giống như các thử nghiệm tương tự với các thuốc chẹn beta khác, nebivolol không có tác dụng đối với tỷ lệ tử vong đơn thuần hoặc tỷ lệ nhập viện tim mạch đơn thuần. Không có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp giữa tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trong suy tim giữa nebivolol và các thuốc chẹn beta khác.
Việc cân nhắc các lợi ích của nebivolol so với các beta-blocker khác bị cản trở bởi sự khác biệt trong quần thể nghiên cứu
Quần thể được nghiên cứu trong thử nghiệmchính về nebivolol nhằm đại diện cho người già bị suy tim trong cộng đồng, một nhóm không được nghiên cứu kỹ trong các thử nghiệm ức chế beta khác. Người tham gia trong thử nghiệm SENIORS, trung bình là nhiều tuổi hơn và phụ nữ nhiều hơn trong các thử nghiệm beta-blocker khác. Đồng thời không giống như những quần thể trong các thử nghiệm chính so với các thuốc ức chế beta khác về tỷ lệ có chức năng tâm thu bảo tồn (bảng 1).
Bảng 1. Đặc điểm của bệnh nhân trong các thử nghiệm chính về thuốc chẹn beta trong suy tim
| Thuốc và thử nghiệm | Tuổi trung bình (tuổi) | Tỷ lệ bệnh nhân nữ (%) | LVEF trung bình (%) |
| Nebivolol
SENIORS n = 2128 |
76 | 38 | 36 |
| Carvedilol
COPERNICUS n = 2289 |
63 | 21 | 20 |
| Bisoprolol
CIBIS–II n = 2647 |
61 | 19 | 28 |
| Metoprolol – CR
MERIT-HF n = 3991 |
64 | 23 | 28 |
Thử nghiệm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của nebivolol so với giả dược ở những người từ 70 tuổi trở lên có tiền sử về bệnh suy tim (xuất viện trong 12 tháng trước với chẩn đoán suy tim sung huyết hoặc với LVEF ≤ 35% trong 6 tháng trước). Nebivolol được bắt đầu ở mức 1,25 mg mỗi ngày và hiệu chỉnh đến lượng dung nạp tối đa 10 mg 1 lần/ngày với thời gian theo dõi trung bình là 21 tháng.
So với giả dược, nebivolol giảm nhẹ tỷ lệ tiêu chí đánh giá phối hợp (composite endpoint) về tử vong hoặc nhập viện vì bênh tim mạch (hazard ratio [HR] 0,86, khoảng tin cậy 95% 0,74 đến 0,99). Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa nebivolol và giả dược về tỷ lệ tử vong đơn độc. Ngược lại, các thử nghiệm chính khác về thuốc chẹn beta khác vẫn hằng định giảm hơn 30% tỷ lệ tử vong sau 1 năm điều trị (xem Bảng 2).
Sự khác biệt trong quần thể bệnh nhân có thể giải thích cho sự khác biệt về tỷ lệ sống giữa nebivolol và các thuốc chẹn beta khác. Một phân tích hậu định (a post hoc analysis) từ phân nhóm của SENIORS, phù hợp hơn với các quần thể thử nghiệm khác (<75,2 tuổi với phân suất tống máu ≤ 35%, n = 684), đã cho thấy lợi ích giảm tỉ lệ tử vong tương tự của nebivolol so với các thuốc chẹn beta khác ( tỉ số nguy cơ (Hazardous ratio) 0,62 , khoảng tin cậy 95% từ 0,43 đến 0,89). Tuy nhiên, kết quả của phân tích không dựa theo kế hoạch này nên được giải thích một cách thận trọng. Nghiên cứu sâu hơn rất cần thiết để xác nhận tỷ lệ sống của nebivolol.
Bảng 2. Hiệu quả của các beta blocker trên tất cả các nguyên nhân tử vong trong suy tim
| Thử nghiệm | Thuốc | Hiệu quả điều trị* (khoảng tin cậy 95%) |
| SENIORS | Nebivolol | 0,88 (0,71 – 1,08)┼ |
| COPERNICUS | Carvedilol | 0,65 (0,52 – 0,81) |
| CIBIS-II | Bisoprolol | 0,66 (0,54 – 0,81) |
| MERIT-HF | Metoprolol-CR | 0,66 (0,53 – 0,81) |
| * Tỉ số nguy cơ với khoảng tin cậy 95%, ngoại trừ MERIT được báo cáo với nguy cơ tương đối┼ Không có ý nghĩa | ||
Nebivolol không hiệu quả hơn các thuốc chẹn beta khác ở người lớn tuổi
Mặc dù những người trong thử nghiệm SENIORS già hơn so với những người trong các thử nghiệm của các chất ức chế beta khác, nhưng không có bằng chứng nào cho thấy nebivolol có hiệu quả hơn ở nhóm tuổi này so với các thuốc chẹn beta khác. Trong quần thể của nghiên cứu SENIORS, tác dụng của nebivolol dường như không phụ thuộc vào tuổi tác, giới tính, hoặc LVEF. Đặc tính giãn mạch của Nebivolol (được cho là do oxid nitric) không có bằng chứng lâm sàng.
Vấn đề an toàn
Những tác dụng phụ của nebivolol tương tự như các thuốc chẹn beta khác được sử dụng trong suy tim. Các tác dụng phụ phổ biến nhất được báo cáo trong thử nghiệm SENIORS của nebivolol và giả dược, tương ứng là:
- Chậm nhịp tim (11% so với 2%)
- Chóng mặt (14% so với 13%)
- Hạ huyết áp (7% so với 7%)
- Mệt mỏi (6% so với 5%).
Suy tim nặng hơn được báo cáo ở khoảng 20% bệnh nhân trong mỗi nhóm. Hầu hết các tác dụng phụ với nebivolol được báo cáo trong giai đoạn chỉnh liều (xem bên dưới).
Nebivolol chống chỉ định ở những người bị suy gan, vì hạn chế kinh nghiệm điều trị trong nhóm đối tượng này. Bệnh nhân có nồng độ men gan tăng ≥ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường đã được loại trừ khỏi thử nghiệm SENIORS. Tránh sử dụng ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (nồng độ creatinine huyết thanh ≥ 250 µmol/L) vì chưa có kinh nghiệm điều trị ở những bệnh nhân này.
Báo cáo nghi ngờ phản ứng bất lợi của TGA (Therapeutic Goods Administration) trực tuyến hoặc bằng cách sử dụng “thẻ xanh” được cung cấp 3 lần một năm với người kê toa ở Úc. Để biết thông tin về báo cáo phản ứng bất lợi, xem trang web TGA.
Giám sát các dấu hiệu sinh tồn chặt chẽ khi bắt đầu hoặc chỉnh liều nebivolol
Không bắt đầu dùng nebivolol ở những bệnh nhân bị suy tim cấp trong vòng 6 tuần qua. Đánh giá nhịp tim, huyết áp và tình trạng lâm sàng trước khi bắt đầu dùng nebivolol và trước khi tăng liều. Không tăng liều trừ khi bệnh nhân ổn định (xem bên dưới). Thảo luận về từng tác dụng phụ phổ biến của nebivolol với bệnh nhân và phải làm gì nếu gặp phải chúng (xem Thông tin cho bệnh nhân).
Nhà sản xuất khuyến cáo những người bắt đầu dùng nebivolol hoặc tăng liều được theo dõi dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm trong ít nhất 2 giờ để đảm bảo rằng tình trạng lâm sàng ổn định, phù hợp với quy trình của SENIORS. Một khuyến nghị tương tự đã được đưa vào thông tin sản phẩm cho các thuốc chẹn beta khác khi lần đầu tiên được chấp nhận cho bệnh suy tim, nhưng sau đó đã bị loại bỏ. Dường như không có lý do dược lý nào trong việc lí giải theo dõi quá trình hiều chỉnh liều của nebivolol nên khác với thuốc chẹn beta khác dùng trong suy tim.
Suy tim nặng hơn, chậm nhịp tim và chóng mặt đôi khi có thể được kiểm soát mà không cần ngừng nebivolol
Nếu suy tim nặng hơn hoặc không dung nạp (ví dụ như nhịp tim chậm, hạ huyết áp, chóng mặt) đã trải qua trong quá trình chỉnh liều, hãy cân nhắc giảm liều từng bước và kéo dài khoảng thời gian chỉnh liều (xem các vấn đề về liều) . Trước tiên hãy điều chỉnh đồng thời liều thuốc lợi tiểu hoặc thuốc ức chế men chuyển để có thể phù hợp hơn với một số triệu chứng (ví dụ phù phổi). Cố gắng không ngừng nebivolol đột ngột, vì điều này có thể làm nặng hơn tình trạng suy tim hoặc đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc rối loạn nhịp thất ở những người mắc bệnh thiếu máu cơ tim. Để ngưng dùng Nebivolol, giảm dần liều bằng cách giảm một nửa hàm lượng mỗi tuần.
Tuy nhiên, nếu các triệu chứng nghiêm trọng (ví dụ hạ huyết áp nặng, suy tim nặng hơn với phù phổi cấp, sốc tim, nhịp tim chậm hoặc block nhĩ nhất), hãy cân nhắc ngừng nebivolol và theo dõi chặt chẽ bệnh nhân. Nhập viện nên được chỉ định trong những trường hợp như vậy.
Kinh nghiệm hạn chế trong suy tim nặng
Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng nebivolol trong thử nghiệm SENIORS là NYHA độ II hoặc III (94%) và chỉ có khoảng 2% bị suy tim nặng (NYHA độ IV). Một nghiên cứu kiểm soát giả dược khác với nebivolol có tỷ lệ tương tự những người bị suy tim độ IV NYHA. Thử nghiệm trực tiếp với nebivolol đã loại trừ những người bị suy tim nặng.
Một số SSRI có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ với nebivolol
Các chất ức chế cytochrom P450 2D6 như paroxetin và fluoxetin có thể làm tăng nồng độ nebivolol trong huyết tương. Điều này có thể làm tăng nguy cơ chậm nhịp tim và các tác dụng phụ khác, đặc biệt nếu thuốc ức chế cytochrom P450 2D6 được bắt đầu sau khi chỉnh liều nebivolol.
Liều
Bắt đầu với 1,25 mg x 1lần/ngày trong 1-2 tuần. Chỉnh liều theo cách tăng dần đến liều dung nạp tối đa (tối đa 10 mg mỗi ngày). Nebivolol không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Chỉnh liều từ từ theo khả năng dung nạp của bệnh nhân
Nếu liều khởi đầu được dung nạp và bệnh nhân đã ổn định, tăng liều lên 2,5 mg lần/ngày trong 1-2 tuần, sau đó, khi được dung nạp, tăng đến 5 mg lần/ngày trong 1-2 tuần, và tiếp tục tăng đến liều tối đa 10 mg 1 lần/ngày.
Lưu ý nebivolol cũng được chỉ định cho tăng huyết áp, nhưng có liều dùng thuốc khác cho chỉ định này.
Hướng dẫn của NICE về điều trị suy tim gợi ý tăng gấp đôi liều thuốc chẹn beta trong khoảng thời gian không dưới 2 tuần.
Khả năng dung nạp của mỗi cá nhân có thể khác nhau
Trong thử nghiệm SENIORS, 68% bệnh nhân được điều trị bằng nebivolol đạt liều 10 mg mỗi ngày và thêm 12% đạt 5 mg mỗi ngày. Không cần điều chỉnh liều ở người lớn tuổi, ở bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình, hoặc khả năng chuyển hóa nebivolol kém. Liều nebivolol phải luôn được điều chỉnh đến liều dung nạp tối đa (không quá 10 mg 1 lần/ngày) cho từng cá nhân. Người chuyển hóa kém, có nồng độ nebivolol trong huyết tương khoảng 1,4 lần và các chất chuyển hóa có hoạt tính như các chất chuyển hóa rộng rãi, cũng có thể không dung nạp được nebivolol và có thể cần liều cuối cùng thấp hơn.
Chuyển hóa của nebivolol phụ thuộc vào cytochrom P450 2D6 – loại đa hình di truyền.
Thông tin cho bệnh nhân
Tư vấn cho bệnh nhân:
- Nebivolol cải thiện các triệu chứng suy tim và giảm nguy cơ tử vong hoặc nhập viện liên quan đến các vấn đề tim mạch.
- Các triệu chứng của suy tim ban đầu nặng đi là phổ biến. Bệnh nhân nên nhanh chóng đi khám bác sĩ nếu cảm thấy khó thở, mệt mỏi hoặc tăng sưng ở chân hoặc dạ dày.
- Cần cấp cứu ngay tại bệnh viện địa phương nếu bệnh nhân bịchóng mặt nặng hoặc ngất xỉu.
- Bệnh nhân sẽ bắt đầu với liều thấp và tăng dần trong một số tuần tới liều tốt nhất cho họ.
- Đứng dậy từ từ khi ra khỏi giường hoặc đứng dậy khỏi ghế, để giảm bớt chóng mặt.
- Phải uống đủ nước khi tập thể dục và trong thời tiết nóng,để tránh huyết áp giảm đột ngột (chóng mặt).
- Không được ngừng dùng nebivolol mà không trao đổi với bác sĩ, vì việc dừng đột ngột có thể làm cho tình trạng của họ trở nên tồi tệ hơn.
Người dịch: Nguyễn Minh Đạt – SV Dược 4 – Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh.
Người hiệu đính: Nguyễn Thị Thảo – Khoa Dược bệnh viện Nhi Thanh Hóa
Nguồn: NPS Medicinewise (01/03/2010). Nebivolol (Nebilet) for chronic heart failure. Link
