Th5
Nhà thuốc Lưu Văn Hoàng – Chủ đề: Metformin và paracetamol: sứ mệnh ẩn danh
Nguồn: Nguồn: Nguồn: Bộ môn dược liệu – Đại học Y Dược TP HCM
Khởi nguồn mờ nhạt
Có thể đâu đó vào năm 1852, nhà hóa học Pháp Charles Gerhardt đã từng tổng hợp nên paracetamol, nhưng một cách rõ ràng hơn thì Harmon Northrop Morse đã thực hiện phản ứng khử p-nitrophenol bằng Thiếc với acid acetic tại Đại học John Hopkins cho ra sản phẩm paracetamol vào 1877. Trong dòng đời lưu lạc đó, một dược phẩm khác là aspirin cũng bắt đầu hình thành từ phản ứng acetyl hóa hợp chất tự nhiên acid salicylic vào năm 1853.
Ở một vương quốc dược lý khác, vào năm 1922, khi mà các nhà khoa học còn đang mải mê tìm cách chiết xuất và tinh chế insulin từ hòn đảo Langerhan thì Emil Werner và James Bell trong lúc tổng hợp N,N-dimethylguanidin đã tình cờ tạo ra metformin, kết quả của phản ứng giữa dimethylamin hydrochlorid với 2-cyanoguanidin. Metformin thuộc vào nhóm tương tự hợp chất tự nhiên guanidin và galegin phân lập từ loài goat’s rue (Galega officinalis).
Chính xác thì goat’s rue là gì
Để hiểu goat’s rue là gì, trước tiên phải tìm hiểu về rue. Rue là một từ cổ dùng để chỉ sự hối cải, do đó được đặt tên cho loài cây được mệnh danh “thảo mộc trời ban” herb-of-grace Ruta graveolens, thuộc họ Rutaceae, còn gọi là cữu lý hương. Bản thân hình tượng hối lỗi đến từ việc sử dụng rue như một thuốc giải độc. Vào thời La Mã cổ đại, hai nhà tự nhiên học Pedanius Dioscorides và Pliny the Elder đã khuyên dùng rue kết hợp với trúc đào để giải độc rắn cắn. Một tên gọi khác ở Trung Hoa là vân hương, vân có nghĩa là gieo, rắc, có lẽ lấy hình tượng từ việc dùng cành cây này nhúng vào chén Thánh trong nghi lễ của Công giáo, nên có tên herb-of-grace ở phương Tây. (graveolens: hương nồng)
Thế nhưng goat’s rue lại là một ngã rẽ khác. Rue là cữu lý hương, nên goat’s rue là dương cữu lý, Galega officinalis. Thuộc họ Fabaceae, việc mang “goat” hay “galega” vào tên gọi xuất phát từ niềm tin dân gian phương Tây rằng dương cữu lý có khả năng tăng tạo sữa ở vật nuôi. Dương cữu lý, còn được gọi là tử đinh hương Pháp, được sử dụng như một thảo dược trong y học dân gian châu u thời Trung cổ để điều trị bệnh dịch hạch, giun và rắn cắn. Dương cữu lý cũng từng được đề cập trong văn bản giấy cói Ebers trị tiểu đường kết hợp với chế độ ăn.
Thử nghiệm ban đầu
Mãi 10 năm sau phản ứng tổng hợp tại Đại học John Hopkins, paracetamol mới được mang đi thử tác dụng dược lý giảm đau, hạ sốt vào năm 1887, cùng người anh em phenacetin. Vào năm 1893, nhà dược lý học lâm sàng Joseph von Mering công bố kết quả thử nghiệm với nhận định paracetamol có khả năng gây methemoglobin hơn phenacetin chút đỉnh. Do đó, phenacetin được mang đi phát triển. Đồng thời, anh cả trong nhóm là acetanilid cũng bị ngưng sử dụng bởi tác dụng phụ tím tái do methemoglobin và độc trên gan, thận.
Với số phận không khác mấy, sau khi thử nghiệm tác dụng hạ đường huyết trên thỏ vào năm 1929 bởi Slotta và Tschesche, metformin hầu như bị lãng quên bởi các đàn anh synthalin trong nhóm, và bản thân những anh chàng này cũng bị cái bóng quá lớn của insulin vào thời điểm đó che lấp; mặc dù kết quả cho thấy metformin đạt được tác động cao nhất trong nhóm hợp chất có cấu trúc tương tự guanidin.
Tái xuất
Nhiều năm về sau, độ chừng 1950, bác sĩ người Philippine Eusebio Y. Garcia, không hiểu do cơ duyên gì, mang metformin, dưới cái tên Fluamine, đi chữa…cúm, nhưng lại kết luận rằng “có khả năng hạ đường huyết xuống giới hạn sinh lý tối thiểu” và đặc biệt là “không độc”. Trong cùng năm, một số công trình khác cho rằng metformin không gây hạ huyết áp và nhịp tim trên động vật. Ở một góc chân trời khác, nhà nghiên cứu bệnh tiểu đường người Pháp Jean Sterne, từng làm việc về mối liên quan giữa metformin với galegin và sau đó trên synthalin, được thúc đẩy bởi kết quả của Garcia, đã một lần nữa tập trung vào metformin. Sterne là người đầu tiên thử nghiệm tác dụng trị tiểu đường của metformin trên người, và đặt tên cho hợp chất này là Kẻ xơi glucose – Glucophage. Đó là năm 1957.
Thực ra, metformin cùng với các anh em trong nhà biguanid khá được quan tâm trong khả năng diệt khuẩn, kháng ký sinh trùng (sốt rét) và virus. Dẫn chất clorhexidin của nhóm hiện nay được sử dụng làm chất sát trùng.
Paracetamol thậm chí còn phải đợi lâu hơn, suốt nửa thế kỷ hầu như chẳng mấy nhà khoa học thắc mắc về kết quả của von Mering, một phần cũng do ảnh hưởng quá lớn của aspirin hay người anh em phenacetin. Mãi cho đến 1947, ở bán cầu bên kia tại Hoa Kỳ, David Lester và Leon Greenberg tìm thấy rằng paracetamol chính là chất chuyển hóa có hoạt tính của acetanilid trên người; và một thí nghiệm khác sử dụng liều cao paracetamol trên chuột albino không gây methomoglobin. Năm sau, Bernard Brodie, Julius Axelrod và Frederick Flinn xác nhận kết quả nói trên, kèm nhận định hiệu quả giảm đau của paracetamol tương đương như tiền chất acetanilid. Năm sau, 1949, Brodie và Axelrod xác định phenacetin cũng chuyển hóa thành paracetamol trong cơ thể.
Vào năm 1950, Hoa Kỳ cho phép sử dụng phối hợp bộ ba paracetamol, aspirin, cafein, mang tên Triagesic. Một số báo cáo năm 1951 ghi nhận 3 ca giảm bạch cầu hạt khi sử dụng thuốc này, và mất khá nhiều năm về sau để chứng minh không có mối liên quan. Ban đầu, đơn trị liệu paracetamol chỉ được chấp thuận dưới dạng thuốc kê đơn, nhưng việc phenacetin gây độc gan, thận hay aspirin gây loét tiêu hóa đã đưa paracetamol trở thành thuốc giảm đau, hạ sốt phổ biến hàng đầu của nhân loại.
Tương tự, metformin chỉ thật sự phổ biến khi những người anh em phenformin và buformin bị rút khỏi thị trường bởi tác dụng phụ nhiễm toan lactic. Metformin được phép sử dụng ở Canada vào năm 1972 nhưng mãi cho đến 1994 mới được Hoa Kỳ chấp thuận.
Cơ chế tác động
Cho đến nay, cơ chế tác động của cả metformin và paracetamol vẫn chưa thật sự được hiểu rõ. Metformin thuộc cùng nhóm với phenformin và buformin nhưng hầu như không gây nhiễm toan lactic đáng kể như hai người anh em. Người ta cũng mất một quá trình dài để biết paracetamol mới chính là chất chuyển hóa có hoạt tính của acetanilid và phenacetin, dù trước đó từng ghi nhận paracetamol trong nước tiểu của người dùng phenacetin. Paracetamol chính là đại diện còn sót lại duy nhất trong nhóm, đứng tách khỏi những NSAID khác vì không có tính kháng viêm.
Độc tính đến từ đâu?
Giống như câu nói của Dược sư Paracelsus “Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift, allein die Dosis macht dass ein Ding kein Gift ist.”
“All things are poison, and nothing is without poison, the dosage alone makes it so a thing is not a poison”
Liều lượng tạo ra độc tính. Uống 4 lít nước lọc một ngày cũng là quá sức với cơ thể. Không có thuốc nào là hoàn toàn “lành tính”, kể cả metformin hay paracetamol. Tuy nhiên, vì lý do mang bệnh mà phải sử dụng, có khi cấp tính có khi lâu dài, việc làm của các nhà khoa học là hạn chế hết mức có thể độc tính cho người sử dụng ở liều điều trị, hay nói một cách y học là “cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ”. Hai vị thần giải độc gan, thận thường sẽ là nơi đón nhận các hậu quả (nếu có) này. Thí nghiệm của von Mering sau này được giải thích rằng paracetamol mà ông sử dụng có lẫn tạp chất 4-aminophenol, sản phẩm trung gian, “building block” của quy trình tổng hợp. Có thể chính tạp chất này đã gây hiện tượng methemoglobin trong thử nghiệm. Độc tính của acetanilid lại có thể do bị thủy phân thành anilin. Riêng với metformin, chính nhánh bên dimethylamin gọn gàng hơn về sau lại tình cờ trở thành một nguy cơ khác.
Bằng một suy nghĩ kỳ lạ nào đó, mặc dù không còn được sử dụng như thuốc hóa dược, phenformin đã sống lại dưới hình hài mới: chế phẩm đông dược. Một số sản phẩm với thành phần công bố toàn dược liệu, không rõ xuất xứ từ đâu, bị phát hiện chứa phenformin. Có thể, các “chuyên gia gian lận” đang muốn tránh khỏi phép thử sắc ký của các phòng kiểm nghiệm, với chiến lược rằng phenformin sẽ không có trong phương án tìm kiếm chất ngụy tạo.
Tài liệu tham khảo:
Jiben Roy (2011), “The top five most common or long-selling drugs”, An Introduction to Pharmaceutical Sciences Production, Chemistry, Techniques and Technology, 231-296.
Morse, H. N. (1878), “Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole” [On a new method of preparing acetylamidophenol], Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 11(1), 232–233.
Campbell IW, (2007), “Metformin – life begins at 50: A symposium held on the occasion of the 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes, Amsterdam, The Netherlands, September 2007”, The British Journal of Diabetes & Vascular Disease, 7(5), 247–52.
Bailey, Cliff, (2017), “Metformin: historical overview”, Diabetologi, 60.
Werner E, Bell J (1922), “The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyandiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively”, J. Chem. Soc., Trans., 121, 1790–95.
Bailey, C. J., & Day, C. (1989), “Traditional plant medicines as treatments for diabetes”, Diabetes care, 12(, 553–564.DR Hadden (2005), “Goat’s rue – French lilac – Italian fitch – Spanish sainfoin: gallega officinalis and metformin: The Edinburgh connection”, J R Coll Physicians Edinb, 35, 258–260.
