[Case lâm sàng] Bệnh nhân nữ sốt và hạch to

(Tác giả: Jiacai Cho, Sze Chin Jong, Siok Bian Ng. Đăng tải ngày 26/6/2018 trên JAMA)

Bệnh nhân nữ, 38 tuổi, tiền sử chưa phát hiện gì đặc biệt, bệnh diễn biến 10 ngày với các triệu chứng sốt, phù chi dưới và quanh hốc mắt. Không ho, không khó thở, không có các triệu chứng về tiêu hoá hay tiết niệu. Bệnh nhân trước đó không đi du lịch và không tiếp xúc với người ốm. Tiền sử sản phụ khoa và gia đình không có gì đặc biệt. Thân nhiệt đo được là 40 độ C; nhịp tim 100 lần/ phút; huyết áp 130/ 80 mmHg. Hạch to vùng cổ 2 bên, không cứng, phù chi dưới ấn lõm 1+. Khám các cơ quan bộ phận khác không có gì đặc biệt.

Công thức máu: bạch cầu 1,040 G/L (bạch cầu trung tính 0,540 G/L; bạch cầu lympho 0,39 G/L), hemoglobin 9,6 g/dL (đẳng sắc, hồng cầu bình thường), tiểu cầu 228 G/L. Hồng cầu lưới 8,1 G/L (giới hạn tham chiếu 38,3 – 110,5 G/L). ALT 322 U/L, AST 161 U/L, LDH 2183 U/L. Chức năng thận, nồng độ phosphatase kiềm và bilirubin bình thường. Phân tích nước tiểu: 4 bạch cầu/ vi trường (HPF), 16 hồng cầu/ HPF, 1 tế bào biểu mô/ HPF và không có trụ niệu. Cấy máu và cấy nước tiểu âm tính. Protein niệu toàn phần 0,7 g/dL. Ferritin 4779 ng/mL (giới hạn tham chiếu 10-120 ng/mL). Fibrinogen 45,2 mg/dL, D-dimer 1,8 mg/L. Xét nghiệm virus viêm gan, HIV, lao, parvovirus B19 et EBV âm tính. IgM kháng CMV dương tính nhưng CMV DNA âm tính. Kháng thể kháng nhân hiệu giá 1/640. C3 (bổ thể) 72 mg/dL (giới hạn tham chiếu 85-185), C4 bình thường. Anti-dsDNA dương tính với nồng độ 188 IU/mL (giới hạn tham chiếu <100). Siêu âm tim qua thành ngực cho thấy chức năng tâm thu thất trái bình thường. Chụp cắt lớp vi tính thấy hình ảnh hạch cổ và hạch nách to nhưng không thấy lách to. Sinh thiết hạch lympho vùng cổ thấy hình ảnh viêm mô tế bào hoại tử. Đo dòng tế bào thấy kiểu hình tế bào B và T không theo dòng. Bệnh nhân cũng đã được sinh thiết tuỷ (xem hình).

Làm gì tiếp theo cho bệnh nhân?

A. Điều trị nhiễm CMV bằng ganciclovir.
B. Bắt đầu dùng corticoid liều cao.
C. Chụp cắt lớp phát xạ positron.
D. Tiến hành sinh thiết lách.
———————————————————-
Đáp án: B. Bắt đầu dùng corticoid liều cao.

Chẩn đoán: Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) kèm hội chứng hoạt hoá đại thực bào (MAS)

Chẩn đoán đúng hội chứng hoạt hoá đại thực bào (MAS) được xác thực bằng hiện tượng thực bào các tế bào sinh máu khi sinh thiết tuỷ xương, cùng với các triệu chứng giảm các dòng tế bào máu, tăng enzym gan và tăng ferritin máu. Các triệu chứng sốt, hạch to và thực bào tế bào máu của bệnh nhân là biểu hiện của MAS, có thể nhất là do lupus ban đỏ hệ thống (SLE), được ủng hộ bởi xét nghiệm ANA và anti-dsDNA cùng với bilan nhiễm trùng âm tính và không có bằng chứng về bệnh lý tăng sinh lympho bào. Hiện tượng phù quanh hốc mắt và phù ấn lõm có thể là do thoát protein qua đường tiết niệu trong SLE, hiện tượng này có thể nặng nề hơn trong giai đoạn sớm của bệnh. Ít cân nhắc hơn đến khả năng viêm hạch lympho Kikuchi (bệnh viêm hạch hoại tử mô tế bào biểu hiện bằng sốt, hạch to và giảm bạch cầu), vì ANA và anti-dsDNA dương tính mạnh. Điều trị ganciclovir (phương án A) là không hợp lí ngay cả khi IgM CMV dương tính vì không thấy virus trong máu và xét nghiệm tuỷ xương không thấy virus. Đã ghi nhận nhiều trường hợp xét nghiệm miễn dịch dương tính giả, đặc biệt là với CMV trên bệnh nhân SLE và điều này có thể giải thích bằng sự gắn chéo của các kháng thể đa phản ứng khi hoạt hoá nhiều dòng tế bào lympho B [1,2]. Chụp cắt lớp phát xạ positron (phương án C) không thể giúp đưa ra chẩn đoán đặc hiệu. Sinh thiết lách (phương án D) không thể giúp cung cấp thêm thông tin vì đã làm sinh thiết hạch lympho và tuỷ xương.

MAS là tình trạng bệnh lí đặc trưng bởi phản ứng viêm quá mức, khi đó bệnh nhân xuất hiện sốt, hạch to, giảm tế bào máu, gan lách to, tăng ferritin huyết thanh, giảm fibrinogen máu và tăng triglycerid máu [3,4]. MAS là một dưới nhóm của bệnh lí mô tế bào lympho có thực bào tế bào máu (HLH) khởi phát do các bệnh lí khớp như viêm khớp vô căn ở tuổi thiếu niên, SLE và bệnh Still khởi phát ở tuổi trưởng thành [5]. Các nguyên nhân khác của HLH bao gồm bệnh lí tăng sinh lympho bào và nhiễm virus (như cúm, herpes simplex và EBV) [4]. Mặc dù đã xây dựng tiêu chuẩn chẩn đoán cho HLH, chúng không áp dụng được cho MAS vì có một số yếu tố như sốt và giảm tế bào máu thường gặp trong bệnh khớp bất kể có xuất hiện MAS hay không [4].

MAS có tỉ lệ mắc cao từ 8% đến 60% [3,5,6]. Cơ chế bệnh sinh bao gồm (1) giảm chức năng li giải tế bào của tế bào diệt tự nhiên do giảm biểu hiện gen perforin (PRF1) [7,8]; tăng cường các tế bào lympho T gây độc tế bào sản xuất cytokine hoạt hoá đại thực bào, trong đó có IFN gamma [7,8]; (3) biệt hoá đại thực bào theo đường khác [8]; và (4) nồng độ interleukin (IL)-18 tăng cao [4]. Ở bệnh nhân mắc SLE va các bệnh tự miễn khác, MAS có thể xuất hiện do tăng cytokine máu khi bệnh không được kiểm soát. Thâm nhiễm các lympho bào hoạt hoá vào gan và lách biểu hiện thành gan lách to và tăng enzyme gan.

MAS gây biến chứng ở 0,9% đến 4,6% các trường hợp SLE và có thể là đặc điểm biểu hiện bệnh [9]. Chẩn đoán MAS ở SLE rất khó khăn. Đầu tiên, giảm các dòng tế bào máu hay gặp ở bệnh nhân SLE và nằm trong tiêu chuẩn phân loại SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) [10]. Tuy nhiên, phải nghĩ tới MAS khi xuất hiện sốt cao, hạch to, tăng enzyme gan, tăng ferritin máu hoặc tăng LDH [6,8]. Hai là, cần loại trừ nhiễm trùng, điều cũng có thể gây MAS trong SLE [5,6]. Ba là, bản chất kháng thể đa phản ứng biểu hiện ở bệnh nhân SLE có thể gây dương tính giả xét nghiệm huyết thanh học virus, làm sai lệch chẩn đoán [1,2]. Mặc dù bệnh nhân này không có dấu hiệu hay triệu chứng ban đỏ bên ngoài (ANA và ds-DNA có tính gợi ý nhưng không đạt giá trị chẩn đoán), bệnh nhân sau đó đã xuất hiện ban viêm mạch ở chi dưới giúp nghĩ nhiều hơn tới SLE.

Hiện chưa thống nhất về xử trí MAS trong SLE. Hầu hết bác sĩ lâm sàng đều sử dụng liều cao corticosteroid, cyclosporine, cyclophosphamide, immunoglobulin tĩnh mạch, hoặc protocol HLH 2004 bao gồm cyclosporine, dexamethasone, và etoposide [7]. Rituximab cũng đã được sử dụng thành công trong một số trường hợp kháng trị [6].

Kết quả điều trị: Bệnh nhân được cho liều pulse methylprednisolone sau đó là prednisolone (1 mg/kg). Bệnh nhân nhanh chóng đáp ứng với điều trị, biểu hiện bằng hết sốt, công thức máu và enzym gan trở về bình thường. Bệnh nhân được thêm hydroxychloroquine và cyclosporine. Sau đó giảm dần liều prednisolone và vẫn đạt lui bệnh.
————————————-
Tài liệu tham khảo

1. Cannavan FP, Costallat LT, Bértolo MB, Rossi CL, Costa SC. False positive IgM antibody tests for human cytomegalovirus (HCMV) in patients with SLE. Lupus. 1998;7(1):61-62.

2. Santosa A, Poh Z, Teng GG. Delayed diagnosis of systemic lupus erythematosus due to misinterpretation of dengue serology. Scand J Rheumatol. 2012;41(1):77-79.

3. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):481-489.

4. Rosado FG, Kim AS. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Clin Pathol. 2013;139(6):713-727.

5. Ruscitti P, Cipriani P, Ciccia F, et al. Prognostic factors of macrophage activation syndrome, at the time of diagnosis, in adult patients affected by autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2017;16(1):16-21.

6. Liu AC, Yang Y, Li MT, et al. Macrophage activation syndrome in systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2018;37(1):93-100.

7. Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259-268.

8. Grom AA, Mellins ED. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2010;22(5):561-566.

9. Vilaiyuk S, Sirachainan N, Wanitkun S, et al. Recurrent macrophage activation syndrome as the primary manifestation in systemic lupus erythematosus and the benefit of serial ferritin measurements. Clin Rheumatol. 2013;32(6):899-904.

10. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.