Disulfiram

Disulfiram là gì?

Disulfiram là loại thuốc đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh nghiện rượu mãn tính. Ở trạng thái tinh khiết, disulfiram là một loại bột trắng không mùi, gần như không vị, hòa tan được trong nước và rượu. Disulfiram gây ra phản ứng vật lý độc hại cấp tính khi tác dụng với rượu. Các nghiên cứu và phát hiện lâm sàng đến nay đã làm rõ phương thức hoạt động của disulfiram và thiết lập việc sử dụng nó một cách an toàn và hiệu quả trong điều trị rối loạn sử dụng rượu (AUD) ở một số nhóm bệnh nhân.

Sơ lược về thuốc Disulfiram:

• Tên hóa học: Bis (diethylthiocarbamoyl) disulfide.
• Tên thương mại: Antabuse^®, Esperal, CHRONOL
• Nhà phân phối ở Hoa Kỳ: Odyssey Enterprises, Inc., East Hanover, NJ, Sanofi Pháp.
• Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt điều trị bệnh nghiện rượu:  năm 1951.
• Liều dùng / Cách dùng: Uống mỗi ngày một lần (thuốc cũng có thể được nghiền nát và trộn với nước, cà phê, trà, sữa, nước ngọt, hoặc nước ép trái cây).
• Bao bì: Chai 100 hoặc 1.000 viên 250 mg hoặc chai 50, 100 hoặc 500 viên 500mg.
• Bảo quản: Để xa tầm tay trẻ em; đóng chặt trong thùng chứa ban đầu; lưu trữ ở nhiệt độ phòng, tránh xa nhiệt độ và độ ẩm (không để trong phòng tắm hoặc gần bồn rửa); loại bỏ khi hết hạn hoặc không còn sử dụng.

Tóm tắt lịch sử phát triển cúa Disulfiram

Ngày	Sự kiện
Thập niên 1930	Tác dụng chống lại rượu của disulfiram được phát hiện lần đầu tiên khi các công nhân trong ngành cao su lưu hóa, tiếp xúc với tetraethylthiuram disulfide, sau đó bị bệnh sau khi uống rượu.
1947	Tại Copenhagen, các nhà nghiên cứu trong quá trình nghiên cứu các hợp chất để điều trị viêm dạ dày do ký sinh trùng dùng một liều nhỏ disulfiram để kiểm tra tác dụng phụ của nó. Sau đó họ bị ốm sau khi uống rượu. Họ kết luận rằng sự tương tác giữa disulfiram và rượu là nguyên nhân chính khiến họ bị ốm và tiến hành một nghiên cứu để xác nhận phát hiện của mình (Hald & Jacobsen, 1948).
Cuối thập niên 40 đầu thập niên 50	Một nhóm người Đan Mạch thực hiện các nghiên cứu bổ sung về điều trị disulfiram cho bệnh nghiện rượu. Dựa trên mô hình ban đầu về điều kiện không mong muốn, nghiên cứu sử dụng liều disulfiram cao (ví dụ: 1.000 đến 3.000 mg mỗi ngày) để tối đa hóa phản ứng của bệnh nhân.   FDA chấp thuận disulfiram trong điều trị nghiện rượu ở Hoa Kỳ.   Phòng thí nghiệm Wyeth-Ayerst bắt đầu sản xuất các viên thuốc Antabuse (hiện được sản xuất bởi PLIVA và được phân phối tại Hoa Kỳ bởi công ty dược phẩm Odyssey).   Ruth Fox, MD, chủ tịch sáng lập Hiệp hội Thuốc gây nghiện Hoa Kỳ, là người Mỹ đầu tiên sử dụng disulfiram để điều trị nghiện rượu, bắt đầu từ năm 1949. Khi bệnh nhân của bà báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng, Fox đã giảm liều và bàn bạc với bệnh nhân về các phản ứng nghiêm trọng có thể xảy ra do uống rượu. Bà kết luận rằng disulfiram có hiệu quả trong việc ngăn chặn việc uống rượu ở những bệnh nhân nghiện rượu và điều trị cho khoảng 2.500 bệnh nhân với disulfiram.
Cuối thập niên 1950  đến hiện nay	Sau khi báo cáo về các phản ứng nghiêm trọng, bao gồm một số trường hợp tử vong, mục đích điều trị chuyển từ sử dụng disulfiram cho điều kiện không mong muốn sang sử dụng nó để hỗ trợ cai nghiện. Điều này đòi hỏi phải sử dụng liều lượng thấp hơn để kiểm soát độc tính của disulfiram, ngoại trừ bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim hoặc xơ gan và kết hợp thuốc với các loại hỗ trợ khác.

Dược lý của Disulfiram

Không giống như các loại thuốc khác được phê duyệt để điều trị nghiện rượu, disulfiram không ảnh hưởng đến opiate, axit γ-aminobutyric hoặc thụ thể glutamate ở não trực tiếp. Tuy nhiên, nó có một số tác dụng lên hệ thần kinh trung ương, ức chế enzyme dopamine-hydroxylase và ảnh hưởng đến chức năng serotonergic. Việc disulfiram có trực tiếp làm giảm ham muốn uống rượu hay không vẫn chưa chắc chắn. Tuy nhiên, disulfiram chắc chắn phá vỡ sự trao đổi chất của rượu, gây ra phản ứng nghiêm trọng khi bệnh nhân uống disulfiram và rượu. Nhận thức của bệnh nhân về một phản ứng nghiêm trọng có thể xảy ra đối với việc uống rươu làm tăng động lực của bệnh nhân trong việc kiêng khem. Một số chuyên gia (ví dụ, Schuckit, 2006) đặt câu hỏi về hiệu quả của disulfiram vì thời gian giữa uống rượu và lúc xảy ra phản ứng có thể kéo dài đến 30 phút và cường độ của phản ứng là không thể đoán trước.

Tác dụng với quá trình oxy hóa rượu

Thông thường, enzyme alcohol dehydrogenase trong gan và não biến đổi rượu thành acetaldehyd. Enzym aldehyd dehydrogenase (ALDH), cũng có trong gan và não, oxy hóa sản phẩm phụ acetaldehyd thành axit axetic. Disulfiram ngăn chặn quá trình oxy hóa này bằng cách ức chế ALDH, gây ra sự gia tăng nhanh chóng acetaldehyd trong máu khi uống rượu. Kết quả được gọi là phản ứng disulfiram-alcohol và nó có thể làm tăng nồng độ acetaldehyd trong máu lên gấp 5 đến 10 lần xảy ra mà không cần có disulfiram. Disulfiram gần như không ảnh hưởng đến tốc độ đào thải rượu khỏi cơ thể.

Phản ứng disulfiram – alcohol

Phản ứng disulfiram – alcohol thường bắt đầu khoảng 10 đến 30 phút sau khi uống rượu. Tác dụng phụ của nó nằm trong khoảng từ trung bình đến nặng . Cường độ thay đổi theo đặc điểm bệnh nhân. Phản ứng nói chung tỷ lệ thuận với lượng disulfiram và rượu được uống. Tác dụng nhẹ có thể xảy ra khi nồng độ cồn trong máu từ 5 đến 10 mg / 100 mL. Ở mức 50 mg / 100 mL, tác dụng thường được thể hiện đày đủ. Khi nồng độ đạt 125 đến 150 mg / 100 mL, có thể xảy ra bất tỉnh . Mặc dù các phản ứng disulfiram-alcohol có thể đe dọa đến tính mạng, như đã nêu trong Bảng 2, việc giảm liều và sàng lọc y tế cẩn thận cho bệnh nhân hiện nay đã khiến tác dụng phụ này trở nên cực kỳ hiếm.

Bảng 2: Ảnh hưởng của phản ứng Disulfiram – Alcohol

Bộ phận bị ảnh hưởng	Vừa phải	Nghiêm trọng
Da cơ thể	Đổ mồ hôi Ấm và đỏ bừng, đặc biệt là trên ngực và mặt	Không
Hệ hô hấp	Tăng thông khí Khó thở	Suy hô hấp
Đầu, cổ, cổ họng	Hơi thở có mùi Acetaldehyd Nhìn mờ Đầu và cổ đau nhói Khát nước	Không
Dạ dày, hệ tiêu hóa	Buồn nôn, ói mửa	Không
Ngực, tim, hệ tuần hoàn	Đau ngực / đánh trống ngực Huyết áp thấp Nhịp tim nhanh	Suy tim Chứng loạn nhịp tim Nhồi máu cơ tim (ở những người mắc bệnh mạch vành từ trước) Suy tim sung huyết cấp tính (ở những người bị rối loạn chức năng cơ tim từ trước)
Hệ thần kinh hoặc não bộ	Chóng mặt Bất tỉnh Khó chịu Sự nhầm lẫn	Động kinh Vô thức
Khác	Suy nhược	Chết

 

Các nhà nghiên cứu ban đầu tin rằng bệnh nhân cần trải qua ít nhất một phản ứng disulfiram-alcohol có giám sát để hiểu tác dụng của nó. Việc cố tình gây ra phản ứng bằng cách cho một lượng lớn disulfiram kết hợp với “thử thách rượu cồn” đã bị cấm. Một mô tả rõ ràng, thuyết phục về phản ứng được coi là đủ cho hầu hết bệnh nhân.

Hấp thụ và đào thải disulfiram

Khoảng 80 đến 95 % disulfiram được hấp thu từ đường tiêu hóa và di chuyển nhanh chóng đến các mô và cơ quan. Sau đó nó được chuyển hóa thành các disulfide hỗn hợp khác nhau. Phần không hấp thu được bài tiết. Disulfiram có liên kết chặt chẽ với ALDH, không thể tách ra được. Có thể mất đến 2 tuần để cơ thể tổng hợp đủ enzyme chưa bị liên kết để chuyển hóa rượu đầy đủ. Đây là lý do tại sao uống rượu có thể tạo ra các triệu chứng khó chịu trong tối đa 2 tuần sau khi bệnh nhân dùng liều disulfiram cuối cùng.

Tại sao nên sử dụng Disulfiram?

Disulfiram tác động như một biện pháp hỗ trợ để cai rượu cho những bệnh nhân có thể nhịn rượu trong ít nhất 12 giờ, cam kết duy trì kiêng khem, đồng ý dùng thuốc và không có bất kỳ chống chỉ định với disulfiram.

Hiệu quả

Các kết quả về hiệu quả của điều trị disulfiram bị xáo trộn. ( Có thể xem một số báo cáo tại  http://www.kap.samhsa.gov.)

Kết quả khả quan

Các nghiên cứu kết luận rằng disulfiram có hiệu quả trong điều trị AUD thường xuyên nhấn mạnh đến các trường hợp sử dụng cho bệnh nhân. Cụ thể, mức độ và chất lượng giám sát mà bệnh nhân nhận được khi dùng disulfiram được cho là yếu tố quan trọng trong thành công của nó

Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng liệu pháp disulfiram điều trị theo yêu cầu của tòa án thúc đẩy hiệu quả bằng cách tăng việc tuân thủ phác đồ disulfiram . Thực hiện các khuyến khích và giao kèo với bệnh nhân và một người có vai trò khác để đảm bảo tuân thủ điều trị, nhắc nhở thường xuyên cho bệnh nhân, thái độ rèn luyện và hỗ trợ xã hội của bệnh nhân cũng có thể tăng cường hiệu quả của disulfiram bằng việc giúp tăng tuân thủ điều trị.

Hầu hết các chuyên gia (ví dụ, Schuckit, 2006) đồng ý rằng đáp ứng disulfiram tối ưu đòi hỏi phải sử dụng nó trong một chương trình điều trị lạm dụng chất đặc biệt. Một nghiên cứu cho thấy rằng disulfiram có thể có hiệu quả hơn trong việc thúc đẩy cai nghiện ngắn hạn và điều trị duy trì sau cai nghiện hơn là ngăn ngừa tái phát lâu dài (ví dụ, Chandrasekaran, Sivaprakash, & Chitraleka, 2001). Tuy nhiên, nghiên cứu nghiêm ngặt nhất về liệu pháp disulfiram (Fuller et al., 1986) cho thấy rõ ràng rằng disulfiram (250 mg / ngày), so với giả dược (1 mg / ngày) hoặc vitamin, làm giảm tỷ lệ số ngày uống rượu trong thời gian nghiên cứu (1 năm) ở các cựu chiến binh nam có uống rượu. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỷ lệ cựu chiến binh duy trì kiêng khem trong suốt thời gian nghiên cứu.

Những phát hiện trái ngược

Một số chuyên gia bác bỏ disulfiram như một lựa chọn điều trị khả thi, đặc biệt là trong các cơ sở chăm sóc ban đầu. Kết luận này dựa trên kết quả hỗn hợp với disulfiram trong các thử nghiệm lâm sàng và các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra do phản ứng disulfiram-alcohol, cũng như lo ngại về các tác dụng phụ nghiêm trọng tiềm tàng khác và các vấn đề về tuân thủ điều trị. Khả năng sắp xếp giám sát liên tục việc uống disulfiram có thể bị hạn chế trong các cơ sở chăm sóc ban đầu.

Bệnh nhân nào phù hợp với Disulfiram?

Hội đồng đồng thuận kết luận rằng disulfiram có hiệu quả nhất đối với những bệnh nhân đã trải qua cai nghiện hoặc đang trong giai đoạn bắt đầu cai nghiện, đặc biệt là khi họ cam kết kiêng khem và nhận được sự giám sát liên tục. Disulfiram có thể không làm giảm ham muốn uống rượu. Tuy nhiên, nó có thể giúp thúc đẩy bệnh nhân không uống. Cũng như các loại thuốc khác, hiệu quả chung cũng tăng lên khi dùng disulfiram kết hợp với các biện pháp can thiệp hành vi chuyên sâu.

Bệnh nhân bị suy giảm nghiêm trọng hoặc bị ảnh lớn từ bệnh tâm thần nặng hoặc suy giảm nhận thức có thể là đối tượng không phù hợp để điều trị bằng disulfiram.

Tính an toàn của Disulfiram

Disulfiram đã được sử dụng để điều trị AUD trong gần 60 năm. Tử vong do phản ứng disulfiram  trở nên hiếm gặp vì việc sử dụng liều thấp hơn và bệnh nhân mắc bệnh tim nặng được không sử dụng liệu trình điều trị bằng disulfiram. Nhiễm độc gan ở một số bệnh nhân vẫn còn là một mối quan tâm.

Tác dụng phụ của disulfiram thường không đáng kể. Phản ứng bất lợi nghiêm trọng là không phổ biến. Tuy nhiên, bệnh nhân dùng disulfiram nên được theo dõi nhiễm độc gan. Disulfiram có thể gây viêm gan, nhưng nguy cơ thấp. Ước tính viêm gan do disulfiram gây ra là từ 1 /25.000 đến 1 /30.000 bệnh nhân được điều trị mỗi năm. Số liệu không cân xứng trong trường hợp này có thể liên quan đến việc sử dụng disulfiram để điều trị dị ứng niken (một chỉ định không thường xuyên nhưng được biết đến khi sử dụng disulfiram).

Một cảnh báo hộp đen về điều trị bằng disulfiram được bao gồm trong bao bì đóng gói Antabuse. Trước khi dùng disulfiram, bác sĩ lâm sàng nên thông báo cho bệnh nhân và gia đình họ về phản ứng disulfiram-alcohol, bao gồm cả việc phản ứng này có thể xảy ra trong tới 14 ngày giữa liều disulfiram cuối cùng và việc sử dụng rượu.

Cảnh báo khi sử dụng Disulfiram

Không bao giờ nên dùng disulfiram cho bệnh nhân đang trong tình trạng nhiễm độc rượu hoặc không biết thông tin đầy đủ về tiểu sử bệnh tật của bệnh nhân. Các bác sĩ nên hướng dẫn người thân cho phù hợp.

Disulfiram được sử dụng như thế nào?

Trước khi bắt đầu điều trị bằng Disulfiram

Các bác sĩ không nên dùng disulfiram cho đến khi thực hiện xong các bước sau:

• Cung cấp thông tin cho bệnh nhân về disulfiram và có được sự đồng ý.
• Đợi cho đến khi bệnh nhân kiêng rượu ít nhất 12 giờ và hoặc nồng độ cồn trong hơi thở và máu bằng không.
• Thực hiện kiểm tra thể chất, xét nghiệm chức năng gan và thận cơ bản và thử thai cho phụ nữ. Thực hiện điện tâm đồ nếu có chỉ định lâm sàng (ví dụ: tiền sử bệnh tim).
• Hoàn thành thông tin liên quan đến tiền sử bệnh tật và tâm thần. Xác định liệu bệnh nhân có dị ứng với disulfiram hoặc các loại thuốc khác không; thuốc theo đơn và không kê đơn đang sử dụng, bao gồm vitamin; tiền sử bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh tuyến giáp, rối loạn co giật, suy yếu hệ thống thần kinh trung ương, hoặc bệnh thận hoặc gan; và đối với phụ nữ, tình trạng sinh sản, bao gồm cả thai kỳ hiện tại hoặc dự định có thai hoặc cho con bú.

Giám sát việc ăn uống

Có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy việc ăn uống có giám sát là cần thiết cho việc tuân thủ điều trị bằng disulfiram. Mặc dù không thực sự cần thiết, quản lý được giám sát bởi dược sĩ, nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc thành viên gia đình được đưa ra như một thành phần chính của kế hoạch điều trị.

Liều dùng Disulfiram

Bảng 3 :

Liều dùng ban đầu	250 mg / ngày vào buổi sáng hoặc buổi tối trong 1 -2 tuần
Liều duy trì trung bình	250mg/ngày
Phạm vi liều dùng	125-500 mg/ ngày
Liều tối đa	500mg/ngày

Thông tin bổ sung về liều lượng bao gồm:

• Hướng dẫn bệnh nhân dùng thuốc an thần với disulfiram khi đi ngủ. Nếu lượng thuốc an thần ban ngày vẫn còn, điều chỉnh liều lượng xuống.
• Nếu bệnh nhân có thể uống rượu mà không gặp vấn đề gì khi tuân thủ liều khởi đầu thường quy (rất hiếm), hãy tăng liều (có thể tăng liều tới 500 mg / ngày nếu theo dõi cẩn thận). Không bao giờ vượt quá 500 mg / ngày.
• Hướng dẫn bệnh nhân khi bỏ lỡ một liều thuốc hãy uống bù ngay khi họ nhớ. Tuy nhiên, nếu gần đến giờ cho liều tiếp theo, họ nên bỏ qua liều đã quên.
• Nói với bệnh nhân không bao giờ dùng đến gấp đôi số liều được phép.

Tác dụng phụ, chống chỉ định và thận trọng khi dùng thuốc Disulfiram

Disulfiram có thể gây ra tác dụng phụ nhẹ. Các tác dụng phụ phổ biến thường xảy ra trong 2 tuần đầu điều trị và giảm dần hoặc sau khi giảm liều disulfiram.

Bảng :4 Tác dụng phụ của Disulfiram

Mụn trứng cá * Viêm da dị ứng Buồn ngủ nhẹ Mệt mỏi

Đau đầu Không có sức lực Cảm giác có mùi kim loại hoặc tỏi

 

* Tác dụng phụ da liễu thường có thể được xử lý bằng thuốc kháng histamine đồng thời.

Độc tính gan bao gồm suy gan dẫn đến phải ghép gan hoặc có thể tử vong. Viêm gan nặng và đôi khi gây tử vong liên quan đến việc điều trị bằng disulfiram có thể xảy ra ngay cả sau nhiều tháng điều trị. Nhiễm độc gan đã xảy ra ở những bệnh nhân có hoặc không có tiền sử chức năng gan bất thường.

Bệnh nhân nên được hướng dẫn gọi bác sĩ ngay lập tức nếu họ xuất hiện các triệu chứng suy gan có thể xảy ra (Bảng 5)

Bảng 5: Triệu chứng suy gan do Disulfiram

Mệt mỏi quá mức Yếu đuối Thiếu năng lượng Ăn không thấy ngon Đau thắt dạ dày

Nôn Vàng da / mắt Nước tiểu đậm Sốt Phân màu sáng

Bảng 6: Tóm tắt các chống chỉ định đối với liệu pháp disulfiram và Bảng 7 tóm tắt các cảnh báo.

Tình trạng bệnh nhân hoặc hoàn cảnh	Khuyến cáo điều trị
Quá mẫn cảm với disulfiram hoặc các dẫn xuất thiuram khác được sử dụng trong thuốc trừ sâu và lưu hóa cao su; dị ứng lưu huỳnh hoặc niken	Không nên dùng disulfiram
Tâm thần	Disulfiram chống chỉ định ở những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần, việc điều trị đối với bệnh nhân bị tâm thần phân liệt hoặc các rối loạn tâm thần khác phải thận trọng
Bệnh cơ tim nặng hoặc tắc động mạch vành	Disulfiram chống chỉ định tương đối ở những bệnh nhân mắc bệnh cơ tim nặng hoặc tắc mạch vành, với nguy cơ lâm sàng của liệu pháp disulfiram cân bằng với nguy cơ lâm sàng của lạm dụng rượu liên tục. Thực hiện điện tâm đồ trước và trong khi điều trị bằng disulfiram và phải theo dõi chặt chẽ.
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú	Mặc dù disulfiram không được chống chỉ định tuyệt đối, nhưng nên tránh vì nguy cơ cho thai là không rõ. Không dùng disulfiram cho các bà mẹ cho con bú. Bệnh nhân nên ngừng cho con bú trước khi dùng disulfiram.

Bảng 7: Cảnh báo về Disulfiram

Tình trạng bệnh nhân hoặc hoàn cảnh	Khuyến cáo điều trị
Tiền sử bệnh tim, đái tháo đường, suy giáp, động kinh, tổn thương não, viêm thận mãn tính hoặc cấp tính, xơ gan, hoặc suy gan	Sử dụng cẩn thận. Không có bằng chứng cho thấy bệnh nhân mắc bệnh gan từ trước có nhiều khả năng bị nhiễm độc gan nặng do điều trị bằng disulfiram.
Bệnh nhân viêm gan C	Theo các bằng chứng hiện có, nếu nồng độ transaminase là bình thường hoặc chỉ tăng ở mức vừa phải (thấp hơn năm lần so với giới hạn trên mức bình thường), hãy sử dụng với việc theo dõi cẩn thận chức năng gan.
Trẻ em và thanh thiếu niên	Tính an toàn và hiệu quả cho trẻ em chưa được xác định. Một nghiên cứu chỉ ra rằng disulfiram có thể an toàn và hiệu quả với thanh thiếu niên (Niederhofer & Staffen, 2003). Hãy quản lý một cách thận trọng.
Bệnh nhân gần đây đã sử dụng Metrodiazole, Paraldehyde, rượu hoặc các chế phẩm có cồn (như siro ho, thuốc bổ); cũng có bệnh nhân tiếp xúc với hóa chất ethylene dibromide hoặc hơi của nó (ví dụ trong sơn, véc ni hoặc shellac)	Không sử dụng disulfiram cho đến khi các chất này ra hết khỏi hệ thống tuần hoàn của bệnh nhân.
Bệnh nhân sử dụng các sản phẩm có chứa cồn ở dạng khác(ví dụ: giấm, nước sốt, nước thơm sau cạo râu, dầu xoa bóp)	Hướng dẫn bệnh nhân kiểm tra bất kỳ sản phẩm có chứa cồn nào trước khi sử dụng bằng cách bôi một ít lên một vùng da nhỏ trong 1 đến 2 giờ. Nếu không có vết đỏ, ngứa hoặc tác dụng không mong muốn, sản phẩm có thể được sử dụng một cách an toàn.
Từ 61 tuổi trở lên	Nên giảm  liều dùng

 Quản lí bệnh nhân

Bảng 8: liệt kê các phản ứng bất lợi nghiêm trọng có thể xảy ra với disulfiram và các phương pháp để xử lý chúng. Những phản ứng này là không phổ biến.

Phản ứng có hại	Cách xử lý
Viêm dây thần kinh thị giác	Thường được chẩn đoán sau khi bệnh nhân phàn nàn về rối loạn thị giác. Ngừng disulfiram và tiến hành kiểm tra nhãn khoa.
Viêm dây thần kinh ngoại biên, viêm đa dây thần kinh, bệnh thần kinh ngoại biên	Thường được chẩn đoán sau khi bệnh nhân than phiền về dị cảm (tê hoặc ngứa ran). Ngừng disulfiram và quan sát bệnh nhân hoặc sắp xếp để đánh giá thần kinh.
Viêm gan, bao gồm viêm gan ứ mật cũng như suy gan*	Khi các triệu chứng rối loạn chức năng gan được báo cáo hoặc nhận thấy (xem Bảng 5), thực hiện xem xét về lịch sử bệnh, kiểm tra thể chất và thực hiện các xét nghiệm chức năng gan . Khi tìm thấy bằng chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm về rối loạn chức năng gan, hãy ngừng sử dụng disulfiram ngay lập tức. Duy trì theo dõi lâm sàng các triệu chứng và chức năng gan. Xem xét các phát hiện để tìm cách giải quyết.
Tâm thần	Phản ứng tâm thần với disulfiram đã được ghi nhận, thường là do liều disulfiram cao và độc tính do các thuốc khác (ví dụ, metronidazole, isoniazid) hoặc giải phóng các rối loạn tâm thần tiềm ẩn ở bệnh nhân bị căng thẳng do cai rượu. Khi rối loạn tâm thần được chẩn đoán và các loại thuốc tương tác khác đang được sử dụng, giảm hoặc ngừng disulfiram và điều trị rối loạn tâm thần tiềm ẩn theo chỉ định.

*Suy gan nghiêm trọng do disulfiram gây ra hiếm khi xảy ra, và nguyên nhân chính xác là không rõ.

Những tương tác thuốc với Disulfiram và cách xử lý

Bảng 9: mô tả các tương tác thuốc phổ biến nhất với disulfiram và xử lý lâm sàng.

Thuốc	Ảnh hưởng với Disulfiram	Biện pháp
Các thuốc giảm đau Chlordiazepoxide (Librium) Diazepam (Valium)	Giảm độ đào thải khỏi huyết tương của chlordiazepoxide hoặc diazepam	Thay thế oxazepam (Serax) hoặc lorazepam (Ativan)
Isoniazid	Có thể gây ra dáng đi không ổn định, thay đổi trạng thái tinh thần	Ngừng disulfiram nếu nhận thấy một trong hai tác dụng được ghi nhận
Rifampin(Rifadin, Rimactane)	Nếu được sử dụng với isoniazid để điều trị bệnh lao, hãy xem tác dụng của isoniazid ở trên	Điều chỉnh liều lượng nếu cần thiết
Metronidazole (Flagyl®)	Dẫn đến khả năng nhầm lẫn hoặc rối loạn tâm thần cao hơn	Không kê đồng thời thuốc disulfiram và thuốc metronidazole
Thuốc chống đông máu (như warfarin)	Ức chế chuyển hóa thuốc chống đông máu warfarin	Điều chỉnh liều lượng nếu thấy cần
Thuốc điều trị ĐTĐ đường uống	Gây phản ứng giống disulfiram với rượu	Quản lý cẩn thận nếu được kê thuốc ĐTĐ đường uống kèm theo disulfiram
Phenytoin (Dilantin®)	Tăng nồng độ huyết thanh thông qua việc làm ức chế CYP450 2C9	Đo nồng độ phenytoin huyết thanh trước khi điều trị bằng disulfiram; đánh giá lại mức độ trong quá trình trị liệu; điều chỉnh liều nếu tăng nồng độ phenytoin
Theophylline	Tăng nồng độ huyết thanh thông qua ức chế CYP 450 1A2	Đo nồng độ theophyllin huyết thanh trước khi điều trị bằng disulfiram; đánh giá lại mức độ trong quá trình trị liệu; điều chỉnh liều nếu tăng nồng độ theophyllin
Thuốc chống trầm cảm ba vòng, amitriptyline (Elavil®)	Có thể gây mê sảng	Điều chỉnh liều lượng, ngừng disulfiram hoặc chuyển sang một loại thuốc chống trầm cảm khác
Desipramine (Norpramin®), imipramine (Tofranil®)	Giảm độ thanh thải toàn bộ cơ thể và tăng thời gian bán thải và nồng độ đỉnh của desipramine so với imipramine trong huyết tương	Giám sát chặt chẽ; điều chỉnh liều lượng nếu cần

 Thời gian thực hiện các xét nghiệm

Bảng 10 tóm tắt chế độ xét nghiệm cần thực hiện được đề nghị cho liệu pháp disulfiram. Nhìn chung, chức năng gan đòi hỏi phải được theo dõi liên tục vì sự ảnh hưởng qua lại giữa disulfiram với tổn thương gan. Trái ngược với tổn thương gan do rượu, thường biểu hiện tỷ lệ aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase cao, tổn thương gan do disulfiram thường cho thấy mức độ tương đương và rất cao của cả hai loại enzyme (Bjornsson, Nordlinder, & Olsson, 2006). Phụ nữ có thai nên ngừng dùng disulfiram ngay lập tức. Xét nghiệm nước tiểu không phải là một phương pháp hay để phát hiện sử dụng rượu, mặc dù đôi khi nó có thể phát hiện ra việc sử dụng xảy ra trong vòng vài giờ khi thử nghiệm.

Bảng 10 Các xét nghiệm trong Liệu pháp Disulfiram

Khoảng thời gian/ Giai đoạn	Loại kiểm tra
Trước khi bắt đầu điều trị bằng disulfiram để xác nhận việc kiêng rượu và xác định đường cơ sở sau khi ổn định	Xét nghiệm hơi thở hoặc rượu trong máu (nếu có chỉ định lâm sàng để xác nhận kiêng) Xét nghiệm chức năng gan: Alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyltransferase, alkaline phosphatase, lactate dehydrogenase, bilirubin, total protein, albumin, prothrombin time Tính lượng máu toàn bộ, hóa chất thông thường (nếu có chỉ định lâm sàng) Xét nghiệm chức năng thận: BUN, Creatinin Thử thai (phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ)
10 đến 14 ngày từ khi bắt đầu trị liệu và sau đó hàng tháng (hoặc thường xuyên hơn) trong 6 tháng đầu điều trị; mỗi 3 tháng sau đó	Xét nghiệm chức năng gan: Alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyltransferase, bilirubin
Hàng tháng trong suốt liệu trình	Thử thai (phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ)
Theo chỉ định lâm sàng trong quá trình trị liệu	Xét nghiệm chức năng thận: BUN, creatinine Sàng lọc độc tính nước tiểu: Chỉ thực hiện khi có lo ngại về việc sử dụng rượu hoặc ma túy không được báo cáo

Quá liều disulfiram và cách xử lý 

Các trường hợp ngộ độc disulfiram nghiêm trọng đã được báo cáo, chủ yếu ở trẻ em ăn phải một lượng lớn do bệnh nhân sơ suất trong việc xử lý hoặc cấn giữ thuốc. Các triệu chứng của quá liều bao gồm buồn ngủ sau đó là hôn mê hoặc buồn nôn kéo dài, nôn mửa, hành vi hung hăng hoặc tâm thần và tê liệt tăng dần có thể đến các dây thần kinh hộp sọ. Điều trị bao gồm sử dụng liệu pháp oxy, glucose (5% tiêm tĩnh mạch) và natri ascorbate (tiêm tĩnh mạch 1 gram). Bệnh nhân nên được nằm trên giường càng yên tĩnh càng tốt và điều trị triệu chứng phù hợp.

Những báo cáo về tình hình ăn uống của bệnh nhân

Các bệnh nhân cho rằng đã sử dụng liều disulfiram đầy đủ, báo cáo rằng họ có thể uống thoải mái và có thể vứt bỏ những viên thuốc mà không cần uống. Các bác sĩ không nên kết luận rằng disulfiram là không hiệu quả cho đến khi bệnh nhân được chứng minh rằng đã thực sự sử dụng thuốc hàng ngày. Sau khi xác nhận tuân thủ điều trị của bệnh nhân, bác sĩ nên cân nhắc tăng liều disulfiram (xem bảng 3) hoặc thay đổi bệnh nhân sang một loại thuốc khác.

Yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến độ nhạy cảm với disulfiram ở một số bệnh nhân (được đánh giá bởi Kenna, McGeary, & Swift, 2004a, 2004b). Sự khác biệt lớn tồn tại trong hoạt động của enzyme đích ALDH. Những người có hoạt động ALDH bên trong thấp có nhiều khả năng biểu hiện độ nhạy cao với disulfiram và những người có ALDH bên trong cao có nhiều khả năng biểu hiện ít hoặc không nhạy cảm với disulfiram.

Xử lý phản ứng disulfiram và rượu

Thời gian của phản ứng disulfiram – alcohol thay đổi từ 30 đến 60 phút trong trường hợp nhẹ đến vài giờ hoặc cho đến khi rượu được chuyển hóa trong trường hợp nặng hơn. Khi ảnh hưởng nghiêm trọng, các biện pháp hỗ trợ có thể cần thiết để khôi phục huyết áp và điều trị sốc. Có thể chỉ định sử dụng oxy hoặc carbogen (95% oxy, 5% carbon dioxide), liều lớn vitamin C (1 g), ephedrine sulfate hoặc thuốc kháng histamine tiêm tĩnh mạch. Nồng độ kali nên được theo dõi đặc biệt trên bệnh nhân vì hạ kali máu được báo cáo.

Cung cấp thông tin cho bệnh nhân

Bệnh nhân nên được giáo dục kỹ lưỡng về disulfiram. Việc sử dụng disulfiram nên bao gồm theo dõi liên tục, quản lý y tế và tư vấn. Được sử dụng mà không có hiểu biết, động lực và sự can thiệp hỗ trợ thích hợp, disulfiram dường như không có tác dụng, đặc biệt ở những bệnh nhân tuân thủ thuốc kém, các dạng nghiện rượu nặng hơn hoặc cả hai.

Ngoài việc cung cấp thông tin cho bệnh nhân nói chung, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe nên giáo dục bệnh nhân về những điểm chính sau đây liên quan đến liệu pháp disulfiram:

• Lợi ích và hạn chế của disulfiram
• Những gì mong chờ từ disulfiram và thời gian bình thường để đạt hiệu quả đầy đủ
• Thông tin đầy đủ về phản ứng disulfiram-alcohol
• Cảnh báo mạnh mẽ về việc uống rượu lén lút khi đang dùng disulfiram
• Cảnh báo về việc sử dụng rượu ở dạng khác, chẳng hạn như trong nước sốt, giấm, hỗn hợp ho, nước thơm sau cạo râu hoặc dầu xoa bóp
• Tầm quan trọng của việc tư vấn liên tục và tham gia nhóm 12-Step hoặc giúp đỡ lẫn nhau trong khi điều trị bằng disulfiram
• Tầm quan trọng của việc thông báo cho nhân viên tư vấn và bác sĩ nếu bệnh nhân chuyển đi hoặc bệnh tái phát
• Tầm quan trọng của việc nói với bác sĩ hoặc nha sĩ rằng bệnh nhân đang dùng disulfiram khi được lên lịch phẫu thuật, bao gồm cả phẫu thuật nha khoa
• Tầm quan trọng của việc mang theo thẻ nhận dạng an toàn cho thấy bệnh nhân đang dùng disulfiram, các triệu chứng của phản ứng disulfiram và cồn có thể xảy ra và bác sĩ hoặc tổ chức phải liên lạc trong trường hợp khẩn cấp
• Các triệu chứng tổn thương thần kinh tiềm ẩn phải báo cáo ngay cho bác sĩ
• Các triệu chứng tổn thương gan tiềm ẩn phải báo cáo ngay cho bác sĩ.

Các bác sĩ lâm sàng nên ghi nhận rằng một bệnh nhân đã nhận và hiểu các thông tin được mô tả ở trên và phải có được sự đồng ý bằng văn bản của bệnh nhân trước khi kê đơn thuốc disulfiram.

Ai thích hợp để điều trị bằng Disulfiram?

• Bệnh nhân có động lực điều trị và cam kết kiêng hoàn toàn
• Bệnh nhân có khả năng hiểu được hậu quả của việc uống rượu khi sử dụng disulfiram
• Bệnh nhân thích hợp về mặt y tế
• Bệnh nhân có thể nhận được việc theo dõi sử dụng thuốc
• Bệnh nhân kiêng rượu
• Bệnh nhân duy trì kiêng khem trong quá trình điều trị
• Bệnh nhân bị phụ thuộc hoặc lạm dụng cocaine

Thời gian điều trị và ngừng điều trị Disulfiram

Quản lý disulfiram kéo dài không tạo ra sự thoải mái. Hàng ngày, việc dùng thuốc đúng chỉ định liên tục có thể được tiếp tục cho đến khi bệnh nhân cai nghiện rượu lâu dài, ổn định. Tùy thuộc vào bệnh nhân, liệu pháp disulfiram có thể tiếp tục được sử dụng trong nhiều tháng hoặc nhiều năm. Một nghiên cứu kéo dài 9 năm trên 180 bệnh nhân nghiện rượu mãn tính (Krampe và cộng sự, 2006) đã kết luận rằng các tác động có lợi của liệu pháp disulfiram được giám sát lâu dài (12 đến 20 tháng) là do tâm lý, không phải dược lý, vì giả dược có tác dụng cũng như disulfiram. Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy rằng khả năng bệnh nhân sẽ tiếp tục kiêng khem nhiều năm sau khi chấm dứt điều trị bằng thuốc có liên quan trực tiếp đến thời gian bệnh nhân tiếp tục điều trị theo dõi bằng disulfiram hoặc giả dược.

Đối với một số bệnh nhân đã điều trị thành công bằng disulfiram và đang phải đối mặt với các tình huống có nguy cơ tái phát cao như các sự kiện xã hội hoặc du lịch, có thể nên khởi động lại việc sử dụng disulfiram cùng với các biện pháp can thiệp hành vi để giúp họ đối phó với tình huống nguy cơ cao và tránh tái phát.

Không có hội chứng cai thuốc có liên quan đến việc ngừng sử dụng disulfiram, nhưng bệnh nhân phải được cảnh báo rằng phản ứng disulfiram-alcohol có thể xảy ra trong vòng 2 tuần sau khi ngừng thuốc.

Bàn luận lâm sàng cuối cùng

Disulfiram dường như có hiệu quả lâm sàng khá khiêm tốn trong việc duy trì kiêng rượu ở bệnh nhân AUD, đặc biệt khi được giám sát. Những bệnh nhân được thúc đẩy điều trị, cam kết kiêng khem, đã giám sát việc sử dụng liều và hiểu và tham gia vào điều trị của họ dường như thu được những lợi ích lớn nhất từ ​​liệu pháp disulfiram. Tuy nhiên, disulfiram dường như không tạo ra tỷ lệ kiêng khem cao hơn so với giả dược. Điều trị bằng disulfiram cũng có những rủi ro hiếm gặp nhưng nguy cơ nghiêm trọng về độc tính với thần kinh và gan. Bệnh nhân cần theo dõi lâm sàng và xét nghiệm cẩn thận trong khi điều trị bằng disulfiram. Disulfiram có thể được xem xét cho bất kỳ bệnh nhân nào nghiện rượu, không có biểu hiện chống chỉ định, có mục tiêu cai nghiện hoàn toàn và có thể tuân thủ theo dõi thích hợp.

Các cuộc thăm khám lâm sàng trong đó bác sĩ và bệnh nhân thảo luận về những rủi ro và lợi ích của liệu pháp disulfiram có thể thúc đẩy bệnh nhân cam kết cai nghiện rượu. Ngoài các tác động dược lý của thuốc, bệnh nhân chỉ cần quyết định dùng thuốc có thể tăng cường động lực cai nghiện. Những rủi ro liên quan đến disulfiram rất nổi tiếng và nghiêm trọng. Tuy nhiên, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ disulfiram miễn là họ được theo dõi lâm sàng và xét nghiệm cẩn thận để xử lý các rủi ro liên quan đến liệu pháp này.

Nguồn:  Chapter 3—Disulfiram – Incorporating Alcohol Pharmacotherapies Into Medical Practice(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK64036/)