Hiểu thêm về các chất làm đầy và tiêm filler cho da

Chương 2: Chất làm đầy – tác giả Kyle K.Seo

Dịch: Bs Nguyễn Thị Thu Huyền – BVĐK Sa Pa

Để tải file PDF về các loại chất làm đầy, click tại đây.

Các loại chất làm đầy

Về định nghĩa, các loại filler liên quan đến tất cả các thành phần được thêm vào để cung cấp hiệu quả làm đầy ở những vùng bị thiếu hụt thể tích. Các quy trình thẩm mỹ vùng mặt, bao gồm các thành phần đưa vào mặt để nâng đỡ các nếp nhăn hoặc để lấy lại thể tích khu vực lõm vùng mặt. Trong định nghĩa này, một thuật ngữ rộng hơn có thể bao gồm mỡ tự thân được sử dụng trong quy trình cấy ghép mỡ, thậm chí bao gồm cả paraffin hoặc silicone trước đây được sử dụng bất hợp pháp trong điều trị thẩm mỹ. Đầu tiên tiêm chất làm đầy được nhìn nhận như 1 phương pháp điều trị y khoa hợp pháp dựa trên collagen – 1 thành phần cấu trúc trong chất nền của da. Đầu những năm 1980, ZYDERM có nguồn gốc từ bò (Allergan, the US) đã được giới thiệu lên thị trường, sản phẩm chất làm đầy hiện đại đầu tiên được chấp thuận bởi FDA Hoa Kỳ (fig.2.1). Tuy nhiên, do có nguồn gốc động vật, việc sử dụng chất làm đầy có nguồn gốc từ bò bị hạn chế vì rủi ro ban đầu của phản ứng dị ứng và hiệu quả ngắn. Theo đó, có sự ra đời tiếp theo và chiếm ưu thế của chất làm đầy HA, collagen có nguồn gốc từ bò đã sớm không được ưa chuộng trên toàn cầu.

Ngày nay, tiêm filler vẫn được phổ biến như 1 “chất làm đầy da”, có thể do chất làm đầy đầu tiên đã được sử dụng dựa trên collagen. Collagen được biết đến là một cấu trúc quan trọng trong cấu tạo của da, và quả nhiên chất làm đầy collagen đã đặc biệt được tiêm chính xác vào da để cải thiện độ đàn hồi và các nếp nhăn của da. Việc tiêm chất làm đầy đã phát triển đáng kể và ngày nay chúng được sử dụng không chỉ để cải thiện các rãnh và nếp nhăn mà còn trong 1 mảng mới thú vị là quy trình thẩm mỹ xâm lấn tối thiểu tận dụng hiệu ứng nâng lên của tiêm chất làm đầy (fig.2.2)[1]. Ví dụ bao gồm cả nâng cao mũi tẹt hay làm đầy đặn môi mỏng, định hình lại đường nét gương mặt. Hơn nữa, thuật ngữ “dermal fillers” ám chỉ rằng chúng được tiêm vào trong da, độ sâu của mũi tiêm của những quy trình làm đầy thì có nghĩa sâu hơn thế, đó là bên dưới da hay thậm chí sâu vào những tổ chức sâu bên dưới da. Trên cơ sở này, thuật ngữ “dermal filler” trở nên dễ nhầm lẫn, đã đến lúc bổ nghĩa “dermal” phù hợp để được loại bỏ.

Sau chất làm đầy collagen, HA trở nên thống trị thị trường thế giới về tiêm chất làm đầy. Chìa khóa dẫn tới thành công của nó là đặc điểm an toàn tuyệt vời của thành phần cấu tạo nên da, đây là nguồn gốc cho phản ứng miễn dịch tối thiểu của cơ thể, khả năng có thể bị phân giải độc đáo, kết quả có thể loại bỏ nếu muốn, bằng cách sử dụng tác nhân phân giải. Trên cả sự an toàn tuyệt đối của nó, HA cũng cho thấy một khoảng thời gian hiệu quả tuyệt vời. Khi được giới thiệu vào đầu những năm 2000, HA ban đầu được biết đến tồn tại từ 6 tháng đến 1 năm trong tổ chức, ngày nay nó được chấp nhận rộng rãi rằng chúng có thể tồn tại tới một vài năm nếu được tiêm bolus hoặc cho nhắc lại với liều duy trì. Điều này là bởi vì khi HA fillers được tiêm với hình thức 1 liều bolus , nó giới hạn trên 1 đơn vị diện tích bề mặt của HA filler, nó tiếp xúc và bị phân hủy bởi enzim hyaluronidase của cơ thể. Lưu ý, HA filler ở vùng trán, sống mũi, và khu vực cuộn dưới mí mắt cho thấy tồn tại kéo dài 5-10 năm.

Trong khi HA filler đầu tiên được đưa lên thị trường là Hylaform (Hylan b gel) (Genzyme Biosurgery) được chiết suất từ mào gà trống, sản phẩm đã không được sử dụng vì vấn đề liên quan đến tạp chất protein đến từ nguồn gốc gia cầm và tiếp theo đó HA filler được sử dụng đã được thanh lọc HA có nguồn gốc từ vi khuẩn ví dụ như streptococcus, được duy trì đến ngày nay để trở thành sản phẩm thống trị thị trường trên thế giới.

Bởi vì collagen-base hay HA filler được thiết kế ban đầu để thay thế và khôi phục sự mất thể tích (chất độn thay thế), chất làm đầy kích thích collagen, cũng được biết đến như chất độn thay thế sinh học, bao gồm các polyme phân hủy sinh học ở khu vực được tiêm, chúng phân hủy chậm trong cơ thể. Ví dụ về những chất làm đầy kích thích collagen bao gồm Radiesse chứa CaHA và Sculptra chứa PLLA (f2.4.3). Nhìn chung, những chất làm đầy kích thích collagen này được biết để cho sức bền tốt hơn so với HA filler. Tuy nhiên hạn chế của các chất làm đầy này là chúng không thể cho phép tùy chỉnh thể tích chính xác, kết quả tùy thuộc vào sự thay đổi của mỗi cá nhân trong sản xuất collagen, và nó mất 4-12 tuần để tạo nên collagen mới để bổ sung thể tích ban đầu từ chất mang, carboxymethyl cellulose hay nước muối bị tan ngay sau khi điều trị. Hơn nữa, kết quả của chất làm đầy kích thích collagen rất khó để phân giải trong trường hợp có bất kỳ nốt hay những bất thường phát sinh do sự không đồng đều của sản phẩm.

Trong khi đó, các sản phẩm ví dụ như PAAG (polyacrylamide gel) từ Bellafill hay PMMA (polymethyl methacrylate) từ Aquamid đã được phát triển để kéo dài tuổi thọ dựa trên sử dụng các chất tổng hợp vĩnh viễn (f.2.4.2). Tuy nhiên , việc sử dụng chất làm đầy vĩnh viễn có cần thiết và có là lựa chọn tốt vẫn là câu hỏi để ngỏ, cấu trúc cơ bản trên khuôn mặt không phải là vĩnh viễn. Với sự lão hóa, gương mặt mất đi vẻ trẻ trung do sự chảy xệ, nó cải thiện sau khi chất làm đầy vĩnh viễn được đưa vào. Kết quả, điều này có thể dẫn đến xuất hiện sự không hài lòng giữa vùng được tiêm và phần lão hóa còn lại của gương mặt. Hơn nữa, chất làm đầy vĩnh viễn cũng tiềm ẩn xuất hiện biến chứng vĩnh viễn, mà phẫu thuật loại bỏ vẫn là lựa chọn duy nhất.

HA Fillers

Hyaluronic acid ( HA) được biết đến là loại chất làm đầy được sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới, với tính chất tương hợp tuyệt vời, tính sinh miễn dịch thấp, và có khả năng được phân giải đã khiến cho nó vượt xa các loại chất làm đầy khác. Trong khi các sản phẩm thương mại HA filler ít nhiều giống nhau về hình thức, thì vẫn có sự khác biệt nhỏ về nồng độ HA của họ, công nghệ liên kết chéo, khả năng liên kết, độ nhớt, độ cứng của gel, v.v.v. Sự khác biệt cũng có giữa các dòng sản phẩm trong cùng 1 hãng HA, và kiến thức về mỗi đặc điểm của mỗi sản phẩm là rất quan trọng để tùy chỉnh việc sử dụng từng sản phẩm cho mỗi mục đích sử dụng khác nhau.

Đặc điểm của HA

HA là 1 loại polyme trọng lượng phân tử cao cấu tạo từ các disaccharide được phát hiện đầu tiên vào năm 1934 bởi Karl Meyer và John Palmer trong thủy tinh thể của mắt bò. HA được đặt tên từ hyaloid (có nghĩa là thủy tinh thể) và uronic acid, một thành phần là các đơn vị dissaccharide được lặp lại. Trong tự nhiên, HA có ở dạng muối, phần lớn dạng muối HA được tìm thấy liên kết với Natri, 1 dạng cation được tìm thấy nhiều nhất trong cơ thể người. Năm 1986, thuật ngữ “hyaluronan” đã được chấp thuận với danh pháp quốc tế của pollysaccharide. Tương tự, thuật ngữ hyaluronic acid, muối hyaluronate và hyaluronan tất cả được thay thế và sử dụng bằng tên HA.

HA cấu tạo nên 1 phân tử glicosaminoglycan (GAGs) bao gồm các chuỗi polysaccharide được tạo thành từ các đơn vị D-glucuronic acid và N-acetyl-D-glucosamin xen kẽ kết hợp với nhau 1 cách lặp đi lặp lại. GAGs gọi chung cho các nhóm polysaccharide dài, không phân nhánh bao gồm các amino acid được tạo thành từ các đơn vị lặp đi lặp lại disaccharide. Đại diện cho một thành phần quan trọng của chất nền ngoại bào, GAGs được phân loại thành 6 loại dựa trên cấu trúc mono­saccharide nằm dưới, cụ thể là HA, chondroitin sulfate, keratin sulfat, dermatan sulfat, heparin, và heparin sulfat. Trong các loại GAGs, HA được tìm thấy nhiều nhất trong da. Tuy nhiên, không grông như các loại GAGs, nó không được biến đổi với nhóm sulfat và không liên kết cộng hóa trị với lõi protein.

Hơn nữa, nó là đại diện duy nhất của GAGs mà có nguồn gốc từ cả động vật và vi khuẩn. Là một phân tử ưa nước, HA cũng có khả năng giữ nước gấp 1000 trọng lượng phân tử của nó. Trong dung dịch nước, cấu trúc hóa học điện tích âm của HA đẩy các phân tử có điện tích âm khác. Điều này cho phép HA chiếm 1 không gian lớn hơn, vì toàn bộ mạng lưới phân tử mở rộng và được bao quanh bởi các phân tử nước. Ngoài ra, phân tử HA giảm về thể tích khi chịu sự gia tăng áp suất bên ngoài, hầu hết chúng thường khôi phục lại thể tích ban đầu khi ngoại lực biến mất, do lực đẩy lẫn nhau giữa các điện tích âm. Những tính chất này cho phép HA tồn tại dạng gel khi kết hợp chúng với nước, có các đặc tính cả về độ nhớt và độ đàn hồi. Trong môi trường pH sinh lý bình thường, các nhóm cacboxyl (-COOH) bao gồm D-glucuronic acid của HA được chuyển thành muối natri. HA sở hữu 4 nhóm hydroxyl (-OH) và 1 nhóm muối natri trong mỗi đơn vị disaccharide. Các nhóm -OH của HA hình thành liên kết hidro với các phân tử nước và do đó dễ dàng hòa tan trong nước.

Mỗi đơn vị disaccharide của HA bao gồm D-glucuronic acid và N- acetyl-D-glucosamin đại diện cho một đơn phân tử có trọng lượng 400Da, với mỗi đơn phân liên kết với nhau thông qua liên kết beta 1,4 glycosidic để tạo thành HA polyme. Các HA có trong chất lỏng hoạt dịch của con người được biết bao gồm 20.000 monome hoặc trọng lượng phân tử là 7 triệu Da. Là 1 thành phần chính của chất nền ngoại bào của cơ thể, HA chịu trách nhiệm hấp thụ độ ẩm và giữ cho các mô được bôi trơn và ngậm nước đồng thời hỗ trợ cấu trúc cần thiết. Hơn nữa, nó cũng chịu trách nhiệm cho việc điều chỉnh sự di chuyển và sự phát triển của tế bào, cũng như điều chỉnh quá trình viêm và sửa chữa/ tái tạo vết thương. Tổng hàm lượng HA ở 1 người trưởng thành nặng 70kg ước tính là khoảng 15g, được biết lượng này nằm trong da. HA cũng được tìm thấy nồng độ cao trong chất lỏng hoạt dịch, sụn, và thủy tinh thể của mắt. Cơ thể được biết là duy trì cân bằng nội môi HA tối ưu, theo đó 1/3 HA của cơ thể được chuyển hóa, phân hủy và tổng hợp mới mỗi ngày. Trong khi HA liên tục được bổ sung trong cơ thể người, quá trình lão hóa làm giảm dần quá trình tổng hợp mới HA tự nhiên, dẫn đến theo thời gian làn da mất dần đi độ ẩm và độ đàn hồi.

Không giống collagen, cấu trúc phân tử của HA tồn tại cấu trúc giống hệt nhau ở tất cả các loài động vật, với sự khác nhau duy nhất là chiều dài của chuỗi polime. Chuỗi HA có nguồn gốc từ các loài vi khuẩn thường có chiều dài 4000-6000 monome, ngắn hơn so với chuỗi HA được tìm thấy ở động vật 10.000-15.000, và do đó có trọng lượng phân tử thấp hơn, 1.5-2.5 triệu Da.

HA – quá trình sản xuất chất làm đầy

Nhìn chung, quá trình tạo ra HA bao gồm các bước sau: hòa tan bột HA (nguyên liệu thô) trong dung dịch NaOH, tiếp theo là tạo phản ứng liên kết chéo, cắt, làm sạch, cho gel HA vào ống tiêm, và tiệt trùng. Trong số các bước này, tạo liên kết chéo cho chuỗi polyme HA là giai đoạn sản xuất quan trọng nhất, vì nó quyết định các đặc tính lưu biến của chất độn HA đồng thời ổn định HA để kéo dài tuổi thọ in vivo. Sau khi trải qua giai đoạn tạo liên kết chéo, gel HA khối lượng lớn được phân tách thành nhiều mảnh nhỏ (“cutting”) để tạo điều kiện cho quá trình làm sạch. Tiếp theo, các phần HA đã được phân tách được rửa sạch bằng nước tinh khiết hoặc nước muối để lại bỏ bất kỳ tạp chất không mong muốn. Trong bước tiếp theo, gel được xử lý đẻ làm giảm kích thước hạt gel, sau đó được đưa qua lưới có kích thước xác định của máy đồng nhất. Việc giảm kích thước hạt gel cho phép tiêm gel vào da thông qua kim có kích thước nhỏ. Vì phương pháp lưới tạo ra các hạt có kích thước kiểm soát, nó cũng cho phép điều chỉnh các hạt gel để phù hợp với mong muốn chỉ định lâm sáng. Sau khi được làm nhỏ, gel

HA được đổ đầy vào các ống tiêm riêng lẻ, sau đó được chuyển vào 1 clave tự động để khử trùng.

Một cân nhắc chính trong quá trình sản xuất HA filler là kiểm soát trong quá trình sản xuất các protein chưa được chọn lọc, các nội độc tố và các chất xúc tác phản ứng liên kết chéo còn dư. Protein là nguyên nhân chính gây viêm và phản ứng dị ứng, do đó điều quan trọng là phải đảm bảo nguyên liệu thô HA phải đáp ứng các yêu cầu của Dược điển c.Âu (EP) về hàm lượng pro (<0.1% nguyên liệu thô). Đối với hầu hết HA filler có sẵn trên thị trường, các nhà sản xuất cố gắng giữ mức pro còn lại ở mức 10 microgram/ml hoặc thấp hơn để giảm thiểu nguy cơ gây phản ứng dị ứng trong khi đó, mức độ nội độc tố được kiểm soát ở mức 0.5EU/ml (đơn vị nội độc tố) hoặc thấp hơn theo quy định trong EP để tránh phản ứng viêm và/hoặc phản ứng dị ứng có thể xảy ra. Trong khi mức BDDE cũng được quy định ở mức dưới 2ppm, trên thực tế, BDDE hầu như rất khó được tìm thấy trong sản phẩm filler HA cuối cùng.

Sản xuất nguyên liệu HA

Ngành công nghiệp sản xuất nguyên liệu HA thô (HA số lượng lớn) dựa trên việc chiết xuất từ mào gà trống hoặc nuôi cấy các chủng vi sinh vật. Trong giai đoạn phát triển đầu tiên của HA filler, HA sinh học được chiết xuất từ mào gà trống được sử dụng cho hầu hết các sản phẩs, quá trình này tạo ra HA có trọng lượng phân tử cao tự nhiên. Ví dụ, Hylaform (Genzyme Biosugery) được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2004, được sản xuất bằng cách sử dụng HA có nguồn gốc từ mào gà trống, có trọng lượng phân tử 3.000kDa. tuy nhiên, việc cung cấp HA thương mại từ mào gà trống tốn nhiều thời gian và chi phí, bao gồm quy trình nhiều bước và thời gian hoàn thành đáng kể. Hơn nữa, có những sai sót kỹ thuật đáng kể trong việc loại bỏ virus có thể có (thuộc gia cầm) hoặc protein và nucleic acid có khả năng còn trong cơ quan động vật. Ngoài ra, tỷ lệ mắc các bệnh nghiêm trọng như Bovine

Spongiform Encephalopathy cho thấy những căn bệnh chết người có thể lây truyền giữa các loài ( động vật > người) theo những cách mà trước đây chưa từng biết đến. ở khía cạnh đó, việc sử dụng các nguyên liệu có nguồn gốc từ vi khuẩn được cho là có rủi ro thấp hơn nhiều so với nguồn gốc từ động vật, vì vi khuẩn rất khác động vật. Kết quả của các lo ngại về vấn đề an toàn và điều chỉnh quá trình sản xuất này, nên việc chiết xuất HA từ mào gà trống đã không còn được ưa chuộng và thay vào đó nuôi cấy vi khuẩn trở thành phương pháp thu được HA được ưa chuộng hơn. Quá trình tạo ra HA từ nuôi cấy vi khuẩn có chi phí thấp hơn đáng kể, với số lượng lớn, và dễ dàng loại bỏ các protein và nội độc tố hơn so với chiết suất HA từ mào gà trống. Streptococcus là vi khuẩn được sử dụng rộng rãi nhất để sản xuất HA, trong đó Streptococcus Zooepidemicus là chủng được sử dụng nhiều nhất. Restylane, đại diện cho chất làm đầy tiêm dựa trên HA đầu tiên được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào năm 2003, cũng dựa trên HA được chiết xuất từ qúa trình nuôi cấy vi sinh vật, có trọng lượng phân tử 1.000kDa. được thúc đẩy bởi những tiến bộ trong công nghệ nuôi cấy, trọng lượng phân tử HA thu được từ quá trình sản xuất HA của vi sinh vật đã tăng dần từ dưới 2.000kDa trong những ngày đầu tiên lên trên 3.000kDa như hiện nay. Trong quá trình nuôi cấy vi sinh vật có thể tạo ra HA có độ tinh khiết cao hơn, mà không có mầm bệnh còn sót lại như cúm gia cầm, tuy nhiên nguy cơ kết hợp với nội độc tố vi khuẩn, bào quan nội bào và các protein không mong muốn vẫn còn, do đó quá trình thanh lọc phức tạp và kỹ lưỡng là yêu cầu. Để đạt được mục đích này, các tế bào vi khuẩn phải được ly tâm để tách tế bào và sau đó được phân giải trong dung dịch NaOH. Dung dịch không chứa tế bào thu được sau đó trải qua các giai đoạn siêu lọc tiếp theo, hấp phụ vào cacbon hoặc alumina, và kết tủa cồn để loại bỏ các tạp chất hoặc mảnh vụn tế bào có thể còn có trong sản phẩm. Quá trình thanh lọc này có thể khác nhau giữa các nhà sản xuất. Trọng lượng phân tử trung bình của HA được kiểm soát thông qua điều kiện nuôi cấy và xử lý trong quá trình tinh chế.

Như đã giải thích, độ tinh khiết của nguyên liệu thô HA được xác dịnh phần lớn bởi phương pháp và mức độ tinh chế cụ thể được áp dụng trong quá trình sản xuất. Những cân nhắc chính trong việc lựa chọn nguyên liệu thô HA là nội độc tố của vi khuẩn và protein có nguồn gốc tế bào còn lại trong sản phẩm và liệu số lượng có nằm trong thông số kỹ thuật được yêu cầu hay không. Mức độ tạp chất tương ứng sẽ xác định tính an toàn sinh học của HA, theo đó là mức độ đáp ứng lâm sàng của nó. Nguyên liệu thô HA được sử dụng trong công nghiệp được phân loại cấp độ thực phẩm, cấp độ mỹ phẩm hoặc cấp độ y tế, với cấp độ y tế HA tiếp tục được chia thành các loại chế phẩm để sử dụng trong nhãn khoa (thuốc nhỏ mắt) hoặc chế phẩm tiêm ( cấp độ tiêm) tùy thuộc vào độ thanh lọc. HA dạng chế phẩm nhãn khoa được sử dụng sản xuất thuốc nhỏ mắt, chất bảo quản kính áp tròng và các chế phẩm bôi cho các tổn thương niêm mạc miệng, trong khi dạng tiêm được sử dụng trong phẫu thuật cấy ghép thủy tinh thể, thuốc tiêm nội nhãn, chất chống dính (để găn ngừa kết dính mô hậu phẫu), và tiêm chất làm đầy. HA dạng tiêm thường đắt hơn 3-4 lần so với HA dạng thuốc nhỏ mắt, bột HA để tiêm có độ tinh khiết cao nhất trong số các công thức HA.

Vì sự an toàn của các sản phẩm chất làm đầy HA tiêm không chỉ phụ thuộc vào chất lượng của các bước tinh chế trong qúa trình sản xuất mà chúng còn phụ thuộc vào chính nguyên liệu HA cơ bản, chất lượng và độ tinh khiết của nguyên liệu HA thô là điều cần thiết, nếu không thì không đủ để xác định độ an toàn của sản phẩm chất làm đầy HA cuối cùng. Do đó, các chất làm đầy HA phải đáp ứng tối thiểu tiêu chuẩn về chất lượng nếu chúng được sản xuất bằng nguyên liệu HA có nguồn góc từ các nhà cung cấp có trong danh sách Hồ sơ tổng hợp dược chất (Drug Master File – DMF) của FDA Hoa Kỳ và được Cục quản lý chất lượng thuốc và chăm sóc sức khỏe của châu Âu (EDQM) phê duyệt. Vào năm 2020, các nhà sản xuất nguyên liệu HA thô trong danh sách DMF của FDA bao gồm: LG Chem LTD (Korean entity), Kewpie Corp, Kikkoman Biochemifa Co, Kybun Food Chemifa Co.LTD, Kyowa Hakko Kogyo Co LTD, Shandong Fresa Biochem Co LTD, Shandong Awa Biofarm Co LTD (Chinese entities), Bioiberica SA, Contipro Á, Fidia Farmaceutici SPA, Novozymes Á (EU entities), Dermal Rêseach Laboratories INC, Lifecore Biomedical LLC, Mahura Nichiro Corp (us entities). Về vấn đề này, YVOIRE của LG Chem dựa trên công thức HA nội bộ của riêng mình và Neuramis của Meditox Inc được sản xuất với HA thô do Shiseido Co LTD (Nhật Bản) cung cấp trong khi hầu hết các nhà sản xuất chất làm đầy HA không tiết lộ nguồn cung cấp HA của họ.

Episode: cơ hội và sự cần thiết

Một người thợ lợp mái đang thực hiện công việc sửa chữa trên 1 tòa nhà cao tầng đã vô tình làm rơi chiếc búa của mình trúng đầu 1 người đi bộ và giết chết anh ta. Trong khi việc người thợ lợp mái làm rơi chiếc búa hoàn toàn là ngẫu nhiên, nó chắc chắn dẫn đến sự kiện xác định là cái chết của người đi bộ. Đó là lý do được trình bày trong cuốn sách Chance and necessity của người đoạt giải Nobel Jaques Monod để giải thích quá trình tiến hóa. Về bản chất, ông cho rằng đó là sự trùng hợp ngẫu nhiên mà 1 tế bào ở dạng sống thô sơ nhất dược tạo ra thông qua 1 chuỗi phản ứng sinh hóa khó giải thích và rất khó xảy ra giữa các chất vô cơ, các động vật bậc thấp hay bậc cao ngày nay là đại diện cho sản phẩm cần thiết của quá trình tiến hóa lộn xộn và phức tạp mà các tế bào đã trải qua. Lần đầu tiên tôi đọc cuốn sách này ở trường đại học, tôi chỉ đơn giản coi đó là 1 tập hợp các lập luận thông minh, đúng hơn là các nghịch lý, ủng hộ học thuyết tiến hóa. Tuy nhiên, thời gian dần qua, tôi đánh giá cao những ý tưởng được tán thành trong cuốn Chance and necessity có liên quan đến cuộc sống của chúng ta rõ ràng như thế nào.

Năm 1998, khi đang là nghiên cứu sinh ở Bệnh viên Đại học Quốc gia Seoul (Seoul National University Hospital), khoa Da liễu, tôi tình cờ thấy 1 nghiên cứu hấp dẫn của tiến sĩ Shelley được công bố’ trên Tạp chí Học viện Da liễu Hoa Kỳ liên quan đến tiêm độc rô Botulinum toxin trên lòng bàn tay của bệnh nhân để điều trị Hyperhidrosis. Thực tế, các hiệu quả kéo dài 5-6 tháng đã đặc biệt hấp dẫn tôi. Mặc dù rõ ràng không phải là tình trạng nguy hiểm tính mạng hoặc căn bệnh truyền nhiễm, nhưng bệnh Hyperhidrosis khu trú, đặc biệt là chứng tăng tiết mồ hôi lòng bàn tay có thể gây đau khổ sâu sắc cho bản thân bệnh nhân, do nó cản trở các hoạt động hàng ngày của anh ấy theo 1 cách rắc rối. Bàn tay đẫm mồ hôi có nguy cơ bị tê cóng nhiều hơn vào mùa đông. Ngoài ra khi viết hoặc hoàn thành các bài kiểm tra viết cần phải đặt 1 chiếc khăn tay bên dưới bàn tay để ko làm ướt giấy. Bàn tay ướt không tiện để bắt tay và có thể khiến mỗi người gặp bất lợi không nhỏ trong các tương tác xã hội khác nhau. Theo 1 nghiên cứu mức độ đau khổ của bệnh nhân về cảm xúc và tâm lý do chứng hyperhidrosis gây ra còn lớn hơn so với bệnh viêm khớp dạng thấp và suy thận mãn. Mặc dù có 1 số’ biện pháp điều trị chứng hyperhidrosis lòng bàn tay bao gồm thuốc bôi và thuốc uống, nhưng tác dụng phần lớn là thoáng qua và tối thiểu, trong hầu hết các trường hợp, bệnh nhân chỉ được chuyển đến khoa phẫu thuật lồng ngực để tiến hành phẫu thuật nội soi xâm lấn nhiều hơn. Tuy nhiên, bất chấp phương pháp chữa trị vĩnh viễn mà nó mag lại, phẫu thuật cắt bỏ hạch giao cảm cũng có những vấn đề riêng của nó, bao gồm cả nguy cơ phát triển hyperhidrosis bù trừ. Nói 1 cách đơn giản điều trị bệnh hyperdrosis là 1 công việc đòi hỏi nghiên cứu sâu và không thú vị đối với 1 bác sĩ da liễu bình thường.

Những khó khăn này cũng xảy ra với tôi trong khóa huấn luyện nội trú đầu tiên của tôi tại SNUH, một trong những nhiệm vụ của tôi là đo lượng mồ hôi tiết ra của những bệnh nhân bị hyperhydrosis vùng lòng bàn tay theo hướng dẫn của giáo sư tại khoa Da liễu. Đây là công việc vất vả và tốn nhiều thời gian, vì thang đo chính xác sử dụng cho các phép đo được để tại 1 văn phòng riêng biệt trên tầng 12 của tòa nhà. Mỗi chuyến đi từ văn phòng lưu trữ tới chỗ bệnh nhân mất tới 30p. Tuy nhiên những chuyến đi và bài kiểm tra hàng ngày không đáng kể gì so với một luận án được công bố’ dưới danh nghĩa của giáo sư phụ trách. Tôi không thấy nó có gì tốt cho bệnh nhân khi mà cuối cùng họ vẫn phải chuyển đến khoa phẫu thuật lồng ngực để điều trị.

Ký ức về quãng thời gian vất vả đó vẫn còn in đậm trong tâm trí tôi, tôi thật sự rất tâm đắc khi biết rằng 1 mũi tiêm duy nhất có thể giảm đến vài tháng cho bệnh nhân hyperhydrosis. Loại thuốc đó cũng có giá phải chăng, chỉ khoảng 60USD cho mỗi lọ botox. Khi đánh giá thêm tài liệu, tôi phát hiện ra rằng những bài báo nghiên cứu ít ỏi vẫn chỉ ở giai đoạn sơ khai và ngay lúc đó tôi đã quyết định chọn và tiếp theo đó tôi đã tìm thấy con đường thích hợp cho mình. Nhanh chóng, tôi đưa ra một đề xuất nghiên cứu trong vòng 3 ngày, và được chuẩn bị để thực hiện. Rắc rối duy nhất đã xảy ra là giá niêm yết khoảng 60 USD của SNUH lại là 1 sai sót. Thì ra số’ 0 cuối cùng bị bỏ qua là do nhầm lẫn, có nghĩa là giá thực tế là 1 con số khổng lồ 600 USD. 2 ống Botox để tiêm cả 2 tay sẽ có giá là 1200 USD cho mỗi lần điều trị, và tôi đã phải suy nghĩ 1 cách nghiêm túc từ góc nhìn của bệnh nhân, liệu rằng 5-6 tháng khỏi mồ hôi tay có xứng đáng với chi phí đó hay không. Tuy nhiên, cuối cùng tôi quyết định rằng phương pháp điều trị này vẫn có sức hấp dẫn như 1 phương pháp điều trị không xâm lấn mới, liên quan đến thuốc tiêm và được thúc đẩy nhanh hơn so với kế hoạch. Đó là cách lần đầu tiên tôi bắt đầu sử dụng độc tố Botulinum. Phần còn lại tôi cho rằng đó là quá trình lịch sử.

Chắc chắn rằng cuộc sống diễn ra 1 cách kỳ diệu. Nếu không phải vì sự vất vả của những phép đo mồ hôi đó, hay sự ngẫu nhiên của bài báo JAAD về chứng hyperhidrosis lòng bàn tay, hoặc giá Botox của dược phẩm SNUH được niêm yết không chính xác, thì tôi tự hỏi liệu tôi có thực hiện điều trị bằng botox hay không. Chúng ta là sản phẩm của vô số sự kiện ngẫu nhiên đã xảy ra trong quá khứ. Sự khác biệt duy nhất giữa cuộc sống của chúng ta và quá trình tiến hoá là cuộc sống của con người không kéo dài hàng tỷ năm, và do đó đòi hỏi chúng ta phải nỗ lực để thu hẹp khoảng cách giữa cơ hội và kết quả chúng ta mong muốn. Cũng tương tự như cách chúng ta tìm ra người bạn đời của mình từ nhiều cuộc gặp gỡ ngẫu nhiên trong đời, tôi cho rằng chính niềm đam mê, tự tận tâm và những giọt mồ hôi, cuối cùng đã biến những sự kiện bất ngờ đơn thuần của ngày hôm qua thành thành quả xứng đáng của ngày mai ( tháng 6 năm 2019).

Tác nhân phản ứng liên kết chéo/ phản ứng liên kết chéo

Khi hòa tan trong nước, bột HA chuyển thành dạng keo đặc – giống như chất lỏng có kết cấu nhớt giống nước sốt chua ngọt, một trạng thái được gọi là HA tự do. HA tự do hầu như không có bất kỳ tác dụng cấu trúc hay độ đàn hồi nào và do đó không có khả năng cung cấp hỗ trợ hoặc làm đầy trong mô. Nếu HA tự do được tiêm để làm chất độn, nó sẽ bị thoái hóa trong vòng 1 tuần do hoạt động của hyaluronidase nội sinh hoặc các gốc tự do trong cơ thể người. Do đó, để tạo độ đàn hồi cho HA tự do và tăng thời gian tồn tại của nó trong cơ thể sống, liên kết chéo được đưa vào giữa các chuỗi HA để ổn định HA thành dạng gel. Liên kết chéo có thể đạt được bằng phương pháp vật lý hoặc hóa học. Mỗi quy trình tạo liên kết chéo hoặc công nghệ tạo gel cụ thể có đặc tính thuộc vào cả yếu tố vật lý và hóa học. Yếu tố vật lý làm tăng tác dụng của các chất tạo liên kết chéo giữa các chuỗi HA. Quy trình này tạo nên một mạng lưới chặt chẽ giữa các chuỗi HA (hình 2.7) được giữ với nhau chỉ bằng 1 số liên kết chéo hóa học. Đối với các yếu tố hóa học, nhiệt độ của chất lỏng HA ( tức là HA được pha trong nước) tại phản ứng và thời gian phản ứng với chất liên kết chéo là các thông số quan trọng nhất để liên kết các phân tử HA với nhau. Một ví dụ điển hình về đặc tính của sản phẩm là kết quả của yếu tố vật lý là Restylane. Công nghệ NASHA được sử dụng để tạo gel để tạo chất gel bền vững với G’ cao nhưng có độ sửa đổi dưới 1% (MoD), điều quan trọng để đảm bảo khả năng tương thích sinh học tốt.

Trong khi yếu tố vật lý tạo liên kết chéo đóng 1 vai trò quan trọng, thì các đặc tính của gel phụ thuộc nhiều hơn vào việc đưa vào các tác nhân xúc tác tạo liên kết chéo giữa các phân tử HA. Ở đây chất xúc tác tạo liên kết ngang đóng vai trò tương đương với gluten trong bột mì. Không giống như các loại ngũ cốc khác, bột mì trộn với nước tạo ra bột nhão, co giãn và dai, nguyên nhân chủ yếu là do sự có mặt của gluten có trong lúa mì. Trong quá trình nhào bột, gluten có trong bột mì liên kết với tinh bột để tạo thành 1 mạng lưới, giúp bột có độ đàn hồi và cho phép nó giữ hình dạng ở trạng thái nghỉ và kéo ra 1 cách dễ dàng. Theo cách đó, các chất xúc tác tạo liên kết chéo với các chuỗi HA riêng lẻ, và liên kết chúng với nhau để xây dựng nên 1 mạng lưới HA chặt chẽ, chuyển đổi các chuỗi HA dạng lỏng sang dạng gel (hình 2.8). Do đó, khối gel HA được sản xuất hiệu quả để tạo thành 1 cấu trúc thống nhất chống lại sự phân hủy của các gốc tự do. Cuối cùng, tương tự như cách bột mì được chia thành các loại rắn chắc, trung bình hoặc mềm tùy thuộc vào hàm lượng gluten của nó, thì các sản phẩm chất độn HA có thể được phân loại thành cứng ( có độ nhớt cao) hoặc mềm ( có độ nhớt thấp) được xác định bởi các phép đo lưu biến.

Trong khi có sẵn các chất khác nhau để sử dụng làm chất xúc tác tạo liên kết chéo, bao gồm 1.4-butanediol diglicidyl ether (BDDE), divinyl sulfone (DVS), và biscarbodiimidie (BCDI), thì cho đến nay BDDE là chất xúc tác tạo liên kết chéo được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành sản xuất chất độn HA thương mại do đặc tính độc tính thấp đặc biệt của nó. Liều gây chết trung bình (LD 50) của BDDE dùng đường uống cho chuột là 1134mg/kg so với 32mg/kg đối với DVS. Các tiêu chuẩn nghiêm ngặt được áp dụng với lượng BDDE còn lại trong sản phẩm vì lượng dư của BDDE chưa phản ứng có thể gây hại cho cơ thể người. Tuy nhiên, ở giới hạn hiện tại là < 2 microgram BDDE còn lại trong các sản phẩm chất làm đầy HA chỉ bằng 1/25 triệu liều gây tử vong ở người lớn 50kg. Dù vậy, các công ti sản xuất vẫn cam kết giảm thiểu hơn nữa lượng BDDE còn sót lại bằng cách tăng thời gian phản ứng hoặc tốc độ phản ứng trong quá trình phản ứng tạo liên kết chéo và bằng cách loại bỏ tối đa các mảnh vỡ BDDE trong quá trình làm sạch và tinh chế gel HA đã có liên kết chéo. Trong khi đó, trong quá trình tạo liên kết chéo, các nhóm epoxit của BDDE phản ứng với các nhóm hydroxyl của HA trong môi trường kiềm, tạo thành các dẫn xuất 1.4-butanediol di -(propan-2.3- diolyl) ether (BDPE). Tuy nhiên, khi làm như vậy một số phân tử BDDE liên kết với HA ở cả 2 đầu (“BDDE liên kết đôi”) trong khi những phân tử khác liên kết với HA ở 1 đầu dạng mặt dây chuyền (“BDPE liên kết đơn”).

Mức độ liên kết chéo cao hơn với BDDE có liên quan đến thời gian tồn tại dài hơn của HA trong mô, cũng như độ đàn hồi và kết dính cao hơn của gel HA. Do đó, số liên kết chéo là yếu tố chính trong phép so sánh các đặc tính lưu biến của sản phẩm HA khác nhau. Các thông số chính mô tả mức độ liên kết chéo bao gồm: mức độ sửa đổi (MoD), mức độ thay thế (DS), mức độ liên kết chéo (CrD), mức độ liên kết chéo (DC), và tỉ lệ liên kết chéo hiệu quả (CrR), được định nghĩa tương ứng như sau:

• Mức độ sửa đổi (MoD): tỉ lệ giữa tổng số liên kết đơn ( loại mặt dây chuyền) và liên kết đôi BDPE với tổng số đơn phân HA ( đơn vị disaccharide).
• Mức độ thay thế (DS): tỉ lệ giữa các disaccharide HA liên kết với BDPE và tổng số các monomer HA ( đơn vị disaccharide).
• Mức độ liên kết chéo (CrD): tỉ lệ giữa các gốc BDPE được liên kết đôi và tổng số monomer HA ( đơn vị disaccharide)
• Mức độ liên kết chéo (DC): số lượng các disaccharide HA thực sự được liên kết chéo so với tổng số’ các disaccharide HA.
• Tỉ lệ liên kết chéo hiệu quả (CrR): tỉ lệ giữa BDDE liên kết đôi so với tổng số BDDE.

Trong tất cả các thuật ngữ trên, mẫu số được biểu thị bằng tổng số đơn vị monomer HA ( đơn vị disacharide), trong khi tử số’ thay đổi với mỗi tham số. Nói một cách đơn giản, MoD và CrD biểu thị tỉ lệ BDPE liên kết chéo với HA, trong khi DS và DC biểu thị tỉ lệ các đơn vị disaccharide HA liên kết chéo so với tổng số HA. Trong khi đó, CrD đại diện cho tỉ lệ BDDE được liên kết đôi với HA (liên kết đôi với BDPE), trong khi MoD bao gồm tỉ lệ của cả BDPE đơn (hình mặt dây chuyền) và liên kết đôi BDPE.

Ví dụ, CrD là 20% tương đương DC là 40%, vì DC đại diện cho gấp đôi giá trị của CrD. Có nghĩa là trong mỗi trường hợp, đối với mỗi 10 đơn phân HA ( hoặc đv disaccharid) trong gel thì 2 phân tử BDDE (CrD là 20%) hoặc 4 đơn vị HA disaccharide (DC là 40%) đã được liên kết chéo. Trong khi đó, MoD là 50% và CrR là 40% dẫn đến DS là 70%, như vậy với mỗi 10 đơn phân HA ( hoặc đv disaccharide), các liên kết đã được hình thành với trung bình 5 phân tủ BDDE (MoD là 50%), trong đó chỉ có 2 là BDDE liên kết đôi (CrR là 40%), và do đó 7/10 đơn vị disaccharide HA được liên kết với BDDE (DS là 70%) (hình 2.11).

Mức độ liên kết chéo cao hơn giúp gel có độ cứng cao hơn và kéo dài tuổi thọ. Tuy nhiên, quá nhiều liên kết chéo dẫn đến việc tiêm thuốc khó khăn hơ do sự kết dính của sản phẩm, làm giảm tính giữ nước của HA, và góp phần gây ra các phản ứng miễn dịch của cơ thể. Vì vậy 1 sự cân bằng phù hợp của các liên kết chéo là 1 trong những yếu tố cần thiết của 1 chất làm đây HA lý tưởng. Về vấn đề này, 1 sản phẩm có CrR thấp, bao gồm chủ yếu là BDPE liên kết đơn thay vì BDPE liên kết đôi có xu hướng thể hiện tính mềm dẻo và linh hoạt hơn.

Nồng độ HA

Do sự tiếp xúc với nhiệt trong quá trình khử trùng, tất cả các gel HA sẽ bao gồm cả gel có liên kết chéo và phần có thể chiết xuất, thường được ký hiệu là HA tự do. HA tự do hoạt động như 1 chất bôi trơn để tạo điều kiện thuận lợi cho việc đưa các hạt HA vào mô và không hỗ trợ cấu trúc bên trong mô và cũng không hỗ trợ cấu trúc của chính nó. Ví dd, trong khi cả Restylane (Galderma) và Juvederm Voluma (Allergan) có cùng nồng độ HA là 20mg/ml và chứa nồng độ HA tự do từ 20-30%.

Hầu hết các sản phẩm làm đầy HA thương mại hiện có trên thị trường có nồng độ HA trong khoảng 20-24mg/ml. Một quy tắc chung được chấp nhận là nồng độ HA cao hơn tương quan với độ đàn hồi cao hơn và thời gian tác dụng lâu hơn. Trong các thương hiệu của Hàn Quốc, Cleviel (Pharmaresearch Products, Korea), có nồng độ HA cao đáng chú ý là 50mg/ml cho độ đàn hồi và thời gian tác dụng tối đa. Tuy nhiên, nhược điểm của việc sử dụng 1 sản phẩm có nồng độ HA cao như vậy đòi hỏi lực đẩy lớn hơn trong quá trình tiêm, do kết cấu cứng của nó, không dễ dàng nắn chỉnh sau tiêm, và khó phân giải hơn với hyaluronidase ngoại sinh. Hơn nữa, nồng độ HA cao hơn trong chất làm đầy HA được biết là có liên quan đến sự gia tăng thể tích tiêm sau điều trị 2-4 tuần, do sự hydrat hóa của các phân tử HA liên kết chéo. Về mặt này, Juvederm Ultra, có nồng độ HA 24mg/ml và được sản xuất bằng công nghệ HYLACROSS, dễ gây sưng phồng không mong muốn hoặc không đều sau điều trị do sự ngậm nước của các phân tử HA. Do đó, các phiên bản tiếp theo của chất làm đầy Juvederm , sản xuất bằng công nghệ VYCROSS, đã làm giảm đáng kể nồng độ HA để tránh các vấn đề như vậy. Ví dụ, Juvederm Voluma được chỉ định để phục hồi thể tích dưới sâu (dưới da) chứa 20mg/ml HA, Juvederm Volift để điều chỉnh nếp nhăn sâu chứa 17.5mg/ml HA, trong khi Juvederm Volbella cho các rãnh và nếp nhăn bao gồm cả nếp nhăn quanh mắt chứa 15mg/ml HA trong sản phẩm.

HA 1 pha và 2 pha

Thông thường, chất làm đầy HA được chia thành HA 1 pha và 2 pha, dựa trên quá trình sản xuất cụ thể của chúng. Trong quá trình sản xuất chất làm đầy HA, một khi phản ứng tạo liên kết chéo được hoàn tất, gel HA sau đó được chuyển vào máy đồng nhất hoặc máy xay, nơi đó được nghiền thành các hạt mịn có thể dễ dàng đi qua kim. HA 2 pha thu được ở giai đoạn này bằng cách “sàng lọc” gel HA thông qua các sàng có kích cỡ xác định, lọc ra các hạt HA có kích thước mong muốn, để so sánh, HA

• pha không trải qua quá trình định cỡ hạt, và do đó, nó giống 1 loại gel đồng nhất chứa các hạt có hình dạng và kích thước hỗn hợp. Do đó, HA
• pha rắn chắc hơn, đàn hồi hơn, và hạt trong gel có cảm giác rắn chắc, trong khi HA 1 pha có kết cấu mềm hơn và mịn hơn, lỏng hơn với độ kết dính mềm mại nhất quán. Về mặt này, Restylane SubQ có kích thước hạt lớn nhất trong số các sản phẩm Restylane, bao gồm các hạt lớn đến mức có thể nhìn thấy bằng mắt thường, có đường kính gần 1mm.

Tuy nhiên, về mặt khoa học, việc phân loại chất làm đầy là 1 hay 2 pha là không phù hợp, vì tất cả các gel HA đều bao gồm các phần nhỏ gel khi được kiểm tra dưới kính hiển vi (hình 2.12). Thuật ngữ “filler HA 1 pha” ban đầu được Juvederm ủng hộ với mục đích phân biệt filler HA mềm của họ với filler NASHA ban đầu, Restylane với đặc điểm gel cứng. Tuy nhiên, thuật ngữ gel HA 1 pha thực sự đại diện cho 1 nghịch lý, theo định nghĩa, chúng tồn tại như 1 hỗn hợp của pha lỏng trong 1 pha rắn, do đó ít nhất là chúng 2 pha về tính chất vất lý. Theo logic này, người ta có thể tranh luận rằng chất làm đầy HA 2 pha nên được mô tả 1 cách thích hợp hơn như 1 loại gel 3 pha [11]. Hơn nữa, một số chất làm đầy HA thường được phân loại là chất làm đầy HA 1 pha như Restylane Volyme và Restylane Rèyne sử dụng công nghệ OBT cũng cho thấy kích thước hạt gần như đồng nhất do quá trình sàng lọc trong qui trình sản xuất để có độ đồng nhất tối ưu. Tuy nhiên, những thuật ngữ này thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng như 1 cách viết tắt để mô tả đặc điểm của các chất làm đầy HA khác nhau nhằm hỗ trợ thông tin cho các bác sĩ điều trị. Do đó, cần lưu ý rằng các thuật ngữ “1pha” hay “2 pha” như đã được đề cập chỉ được sử dụng cho mục đích thuận tiện mà thôi. Tuy nhiên, việc mô tả chất làm đầy HA để tạo điều kiện thuận lợi nhất cho lựa chọn 1 chất làm đầy nhất định cho 1 chỉ định lâm sàng nhất định nên sử dụng các xét nghiệm khoa học như phép đo lưu biến.

Về đặc tính lưu biến của chúng, chất làm đầy HA 2 pha cứng có xu hướng thể hiện độ đàn hồi và độ nhớt cao hơn HA 1 pha mềm (bảng 2.2), cho phép giữ hình dạng tốt hơn chống lại ngoại lực và khả năng làm đầy cao hơn [11]. Do đó, HA 2 pha phù hợp để đưa vào các mặt phẳng sâu hơn, nơi chúng có thể làm đầy các mô sâu hoặc hỗ trợ cho sự suy giảm thể tích vùng mặt nhưng ít phù hợp hơn với tiêm bề mặt ở lớp hạ bì và không dễ dàng tạo hình sau tiêm.

Ngược lại, HA 1 pha có xu hướng có độ đàn hồi và độ nhớt thấp hơn nhưng thể hiện mức độ gắn kết cao hơn so với HA 2 pha tồn tại dưới dạng các hạt gel riêng lẻ, tập hợp lại với nhau như các hạt cát. Tính liên kết là 1 yếu tố lưu biến quyết định quan trọng khác cho biết khả năng của 1 sản phẩm chống lại sự biến dạng do ngoại lực bên ngoài. Đáng chú ý, trong nghiên cứu của Sundaram và những người khác, thì Belotero Balance và Juvederm Ultra Plus ( cả 2 đều là HA 1 pha mềm) cho thấy điểm số gắn kết cao nhất trong khi Restylane là chất làm đầy HA 2 pha cho thấy độ gắn kết thấp nhất ( Bảng 2.2) [13]. Filler HA mềm hơn với chỉ số G’ thấp hơn và có độ liên kết cao hơn phù hợp hơn filler cứng để tiêm vào những vùng da mặt cử động nhiều như trán, rãnh mũi má, vì filler 1 pha có thể phục hồi hình dạng ban đầu hiệu quả hơn mà không bị biến dạng do các chuyển động của cơ mặt. Ngoài ra, do có độ nhớt thấp hơn, filler HA 1 pha có thể tạo ra hiệu quả dễ dàng ngay cả khi được đưa vào bề mặt lớp hạ bì vì chúng dễ dàng lan truyền qua mặt phẳng mô và tạo hình dễ dàng. [14]

Do tính ưa nước, filler HA có thể tăng thể tích trong vòng 2-4 tuần sau tiêm và do đó, có thể gây tác dụng không mong muốn là vón cục và không đềù. Đặc biệt là những vùng có mô mỏng bao phủ phư quanh hốc mắt (hình 2.13). Sự trương nở sau tiêm do quá trình hidrat hóa các phân tử HA dường như xảy ra nhiều hơn ở filler HA mềm 1 pha so với filler HA cứng 2 pha, trong khi các điều kiện khác như nồng độ HA cũng được xem xét (Hình 2.14) [15]. Độ tăng thể tích của HA sau tiêm có thể được đo bằng phép đo hệ số trương nở, đây là dấu hiệu của trạng thái hidrat hóa (bão hòa) của gel HA [17]. Khi gần bão hòa (gần trạng thái cân bằng) gel sẽ không bị tăng thể tích đáng kể sau tiêm. Dưới mức cân bằng (không bão hòa) gel sẽ sẵn sàng lấy nước từ chất lỏng xung quanh cho tới khi nó đạt đến trạng thái cân bằng hidrat hóa. Đặc điểm hấp thụ chất lỏng của gel khác nhau giữa các sản phẩm và phụ thuộc vào nồng độ HA và bị giới hạn bởi mức độ liên kết chéo. Nhìn chung, khi mức độ liên kết chéo tăng lên trong filler HA có mức độ G’ cao thì độ trương nở sẽ giảm. Ngược lại, gel mềm hơn với mức độ liên kết chéo thấp hơn và các sản phẩm có mức độ G’ thấp hơn sẽ có hệ số trương nở cao hơn. Cũng có thể giả thiết điều này 1 phần là do xu hướng lan rộng hơn của HA 1 pha mềm trong mô, khiến diện tích bề mặt gel tiếp xúc với nước trong mô lớn hơn. Điều này trái ngược với các filler HA 2 pha ít lan rộng hơn được đưa vào mô theo cách có mục tiêu và do đó có diện tích bề mặt hạn chế hơn trong mô. Đáng chú ý, Juvederm Ultra Plus, dựa trên công nghệ HYLACROSS với nồng độ HA là 24mg/ml và Belotero Volume kết hợp công nghệ CPMT với nồng độ HA là 26mg/ml là các sản phẩm HA 1 pha được ghi nhận là có khả năng tăng thể tích đáng kể sau tiêm (Bảng 2.2). Do vậy, chúng không thích hợp để tiêm ở những vùng da mỏng trên mặt, ngay cả khi được sử dụng đẻ tạo đường nét và tạo
hình, nên pha loãng sản phẩm với nước muối với tỉ lệ 6:4, với 6 phần HA và 4 phần nước muối tương ứng (xem phần 3.1.3).

Bảng 2.2: Đặc tính lưu biến, mức độ liên kết, và khả năng tăng thể tích
trong lâm sàng của 9 loại filler HA

Sản phẩm	Khả năn g làm đầy	Khả năn g liên kết	Tính suất 0.7 Hz	Chất cắt	ứng ở	Khả năng nén tĩnh ở 1.5 mm	Khả động	Năng ở	Nén 0.7 Hz
			G’	G”	Tan õ	Fn (N’)	E'(Pa)	E” (Pa)	Tan õc
			(Pa)	(Pa)
BELOTER	+	5	63 ±	34±2	0.54±0.	0.51±0.	31,457±11	18,541±4	0.59±0.
O Balance			3		04	02	32	72	03
BELOTER	++	4	130±	52±2	0.4±0.0	1.06±0.	59,150±14	32,235±6	0.54±0.
O Intense Lidocain			3		2	03	69	22	02
BELOTER	++	3	300±	57±1	0.19±0.	0.95±0.	111,044±2	58,047±1	0.52±0.
O Volume Lidocain	+		5		01	03	250	880	01
JUVEDER	+	2	174±	28±1	0.16±0.	0.15±0.	12,003±40	25,270±1	2.11±0.
M Volbela			4		01	01	0	015	08
JUVEDER	++	2	279±	39±2	0.14±0.	0.22±0.	21,994±37	44,287±1	2.01±0.
M			6		01	01	8	316	05
Volift
JUVEDER	++	2	314±	17±1	0.06±0.	0.33±0.	41,747±94	60,382±1	1.45±0.
M Voluma	+		5		00	02	7	898	02
RESTYLA	+	1	677±	136±	0.2±0.0	0.23±0.	8,456±256	32,469±8	3.84±0.
NE lidocain			13	3	1	01		54	17
RESTYLA	++	1	716±	110±	0.15±0.	0.3±0.0	9,507±216	35,184±7	3.7±0.0
NE Lift lidocain			9	4	01	1		35	4
JUVEDER	++	4	143±	36±2	0.26±0.	0.98±0.	65,554±18	23,856±3	0.36±0.
M			5		02	02	91	30	02

Ultraplu s XC

Lựa chọn chất làm đầy HA

Ba yếu tố chính cần xem xét trong việc lựa chọn 1 sản phẩm chất làm đầy là an toàn, tuổi thọ và giá cả như các tác giả đã thường xuyên nhấn mạnh trong các bài thuyết trình từ đầu những năm 2000 (Hình 2.15). Trong đó, tính an toàn được ưu tiên hàng đầu, vì chất làm đầy về cơ bản đại diện cho các chất bên ngoài được đưa vào cơ thể người. Ở điểm này, HA làm tốt nhất trong tất cả các loại chất làm đầy mô mềm khác hiện có trên thị trường. Không chỉ giảm thiểu rủi ro về phản ứng có hại, mà filler HA được tiêm còn có thể được phân giải dễ dàng khi tiêm hyaluronodase nếu có bất kỳ vấn đề nào xảy ra, giúp bệnh nhân trở lại tình trạng trước điều trị 1 cách hiệu quả. Trước những lo ngại gần đây về các trường hợp viêm do phản ứng quá mẫn chậm với chất làm đầy HA , thì tỷ lệ quá mẫn chậm cũng trở thành 1 tiêu chí an toàn đáng kể trong lựa chọn sản phẩm chất làm đầy HA.

Trong khi filler HA trước đây được biết là có tác dụng kéo dài từ 6 tháng – 1 năm sau khi tiêm, theo quan sát của các tác giả cho thấy thời gian tác dụng kéo dài hơn khung thời gian đề xuất này, thậm chí kéo dài từ 5-10 năm với điều trị duy trì lặp lại 2-3 lần. Trong khi filler HA 1 pha Juvederm Voluma và BELOTERO Volume có xu hướng tồn tại lâu hơn HA 2 pha, các biến thể dường như tồn tại sự khác nhau giữa các bệnh nhân và giữa các vùng mặt được điều trị khác nhau, không có sự khác biệt về tuổi thọ đáng kể giữa các nhãn hiệu filler HA khác nhau, miễn là chúng có khả năng làm đầy tương tự nhau. Nếu có bất kỳ vấn đề gì, thì các sản phẩm có chứa quá nhiều liên kết chéo để tăng tuổi thọ có yêu cầu xử lý cẩn thận hơn vì chúng có khả năng chống bị phân giải bởi hyaluronidase cao hơn.

Hình 2.13: Sưng tấy sau tiêm ở máng lệ xuất hiện bên phải được tiêm với filler HA 1 pha (Juvederm Ultra), trong khi bên trái được tiêm với filler HA 2 pha cho thấy không bị sưng tấy.

Hình 2.14: Xu hướng thời gian được biểu thị bằng hình 3D đo lường theo các loại filler. Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát giữa filler B và J. Phép đo 3D của filler B luôn lớn hơn của filler R ngoại trừ ở 30p. Hơn nữa, phép đo 3D của filler B luôn lớn hơn của filler Y ở 2, 4, và 24 tuần. (B: Belotero, J: Juvederm, R: Restylane, Y:YVOIRE) [15]

Giá chắc chắn là một yếu tố quan trọng đối với bất kỳ người hành nghề nào quan tâm đến lợi nhuận kinh doanh của mình. Tuy nhiên, với sự sụt giảm gía mỗi ml filler HA xuống dưới 1 nửa so với đầu những năm 2000, giá filler HA đã giảm đáng kể với người hành nghề bình thường. Mặc dù vậy, giá của filler HA cho mỗi ống tiêm vẫn quan trọng trong trường hợp làm đầy da mặt cần ít nhất 6-10ml được sử dụng trong 1 lần. Về mặt này, đây là sự phát triển đáng hoan nghênh do sự cạnh tranh gay gắt trên thị trường nội địa, các nhãn hiệu filler HA của Hàn Quốc hiện có sẵn với giá thậm chí là 20-40USD cho mỗi ống tiêm 1ml trong khi cho chất lượng tương đương, vì giá của chúng đã giảm xuống còn 1/5-1/10 giá nhập khẩu filler HA so với đầu những năm 2000. Điều này đã thúc đẩy filler HA được so sánh là thuận lợi hơn so với phương pháp ghép mỡ tự thân ở Hàn Quốc, và cuối cùng thay thế mỡ tự thân để làm đầy vùng mặt.

Việc quyết định giữa hàng loạt các sản phẩm filler HA đang tràn ngập trên thị trường có thể khiến người hành nghề choáng ngợp. Tuy nhiên, việc lựa chọn filler HA phù hợp cho 1 quy trình xét về nhiều khía cạnh cũng tương tự như việc chọn đúng gậy golf cho 1 cú đánh. Tương tự như cách 1 người đánh bóng giỏi không nhất thiết phải đặt bóng nơi tốt nhất, có 1 nghệ thuật để lựa chọn filler HA hoàn hảo với đặc tính lưu biến phù hợp để có chỉ định đúng. Ngoài ra, giống như 1 chiếc túi của người chơi golf thông thường chưá nhiều loại gậy đánh golf của mỗi 1 thương hiệu khác nhau, chẳng hạn như gậy sắt XXIO, gậy điều khiển PING và gậy gạt bóng Scotty Cameron, người hành nghề có thể cân nhắc sử dụng kết hợp các sản phẩm HA khác nhau từ các nhà sản xuất khác nhau, miễn là họ cảm thấy thoải mái nhất khi sử dụng. Cá nhân tôi, trong hơn 10 năm đầu thực hành điều trị tôi hầu như yêu thích nhất chất làm đầy mô mềm là Restylane. Trong vòng 5-6 năm qua, filler HA Belotero đã được thêm vào như 1 sự lựa chọn ưa chuộng của tôi. Về cơ bản, sự lựa chọn tốt nhất về filler HA để sử dụng là sự đánh giá của mỗi người hành nghề dựa trên mức độ thoải mái của họ với sản phẩm, vùng mục tiêu, mặt phẳng tiêm và đặc tính lưu biến của sản phẩm, tức là độ đàn hồi và tính liên kết của HA và mức độ liên kết chéo (hình 2.16), vv. Do đó, thường kết hợp các nhãn hiệu filler HA khác nhau có thể được sử dụng để điều trị các vùng mặt khác nhau của 1 bệnh nhân nhất định. Ví dụ, bằng cách sử dụng Restylane cho mũi hoặc rãnh lệ kết hợp với Bolotero Volume cho vùng má trước hoặc má hóp. Ngoài ra, các sản phẩm HA khác nhau trong cùng dòng filler HA có thể được triển khai ở các tiểu đơn vị khác nhau của 1 vùng da mặt nhất định. 1 ví dụ điển hình là việc sử dụng Belotero Volume để làm đầy phần cánh môi và Belotero Balance để nhấn vùng viền môi.

Lựa chọn filler HA dựa trên khu vực mặt: Theo nguyên tắc chung, việc sử dụng filler HA 2 pha cứng với G’ cao hơn như Restylane được khuyên dùng để điều trị bên trong các vùng da mỏng như vùng quanh mắt, bao gồm cuộn mí mắt dưới, rãnh lệ, và mí mắt trên, để tránh hiện tượng sưng phồng sau tiêm do các phân tử HA ngậm nước. Vì lý do này, filler HA 2 pha cứng với G’ cao hơn cũng phù hợp để nâng cao sống mũi vùng da mỏng. Nói chung, các sản phẩm có G’ cao hơn, kích thước hạt lớn hơn hoặc có nồng độ HA cao hơn thích hợp cho các chỉ định làm tăng thể tích vì chúng cung cấp hỗ trợ cấu trúc tốt hơn bất kể chúng là filler mềm hay cứng. Mặt khác, filler HA 1 pha mềm với G’ cao hơn tương đối và độ liên kết cao hơn chẳng hạn như Belotero Volume, Juvederm Voluma và Restylane Volyme thường thích hợp cho việc tập trung vào các khu vực có tính di động cao như vùng gò má, rãnh cười, trán và thái dương nơi có lực tác động đáng kể do các chuyển động cơ bên dưới tác động. Việc điều trị cho vùng môi cần có kết cấu mềm mại, mượt mà khi chạm vào chỉ nên thực hiện với các sản phẩm filler 1 pha mềm hơn với G’ thấp hơn như Belotero Intense, Restylane Kysse và Juvederm Ultra XC. Ngược lại, filler HA 2 pha cứng hơn được ưa chuộng ở những vùng cằm, sống mũi, nơi mong muốn có kết cấu rõ nét.

Lựa chọn filler HA dựa trên chất lượng da: Đối với các bệnh nhân có làn da mỏng, nơi có khả năng sờ/ nhìn thấy sản phẩm là yếu tố quan trọng cần cân nhắc, các sản phẩm có giá trị G’ thấp hơn thường là thích hợp nhất. Các sản phẩm có giá trị G’ thấp hơn ví dụ như BELOTERO Intense, Restylane Define, Juvederm Volift, và Juvederm Ultra Plus XC thì mềm hơn, và dễ dàng phân bố ở trong mô.

Lựa chọn filler HA dựa trên mặt phẳng tiêm: Nhìn chung, các sản phẩm cứng hơn có giá trị G’ cao hơn được chỉ định tiêm ở các mặt phẳng sâu hơn và được áp dụng để hỗ trợ mức độ điều chỉnh tốt hơn, trong khi các sản phẩm có G’ thấp hơn mềm hơn được chỉ định cho các mặt phẳng sâu hơn và điều chỉnh ít nghiêm ngặt hơn. Các sản phẩm có G’ cao hơn phù hợp với các chỉ định yêu cầu tăng thể tích vì chúng cung cấp hỗ trợ cấu trúc tốt hơn trong mô sâu. Các khu vực như má sau, cằm, jawline nơi các sản phẩm có thể đặt trên xương, thì các sản phẩm có G’ cao hơn như BELOTERO Volume, Restylane Lift và Juvederm Voluma sẽ mang lại lợi thế lớn hơn so với sản phẩm có G’ thấp hơn bởi vì nó sẽ có khả năng kháng lực lớn hơn với các lực nén vốn có ở các mặt phẳng sâu. Trong khi đó, các sản phẩm HA mềm hone, mỏng hơn với G’ thấp hơn như BELOTERO Soft, Restylane Skinbooster Vital, Restylane Fyness, và Juvederm Volbella thì phù hợp hơn để thực hiện điều chỉnh trong da tốt hơn hoặc các điều trị tinh vi trong da. Xem Lựa chọn filler theo từng chỉ định để biết thêm chi tiết.

Tính chất lưu biến của filler HA ( bảng 2.2)

Có câu một người thợ thủ công kém cỏi thường đổ lỗi cho công cụ của mình, tuy nhiên, có một phần để trở thành 1 thợ thủ công bậc thầy là biết rõ các công cụ của mình. Trong các phương pháp điều trị bằng filler, việc lựa chọn sử dụng HA phù hợp cho 1 chỉ định lâm sàng nhất định đánh dấu điểm khởi đầu để tạo ra kết quả thẩm mỹ tuyệt vời. Theo nhiều khía cạnh, việc lựa chọn HA lý tưởng cũng quan trọng giống như chọn đúng gậy golf cho 1 cú đánh. Tương tự như cách 1 vận động viên tuyệt vời đánh bóng không nhất thiết phải lựa chọn nơi đặt bóng thuận lợi nhất, có 1 nghệ thuật để lựa chọn filler HA hoàn hảo đó là đặc tính lưu biến phù hợp cho 1 chỉ định nhất định. Các vùng khác hau trêngương mặt có độ dày, độ căng, hoạt động của cơ và mật độ mô khác nhau, mỗi loại filler có vị trí riêng. Về mặt này, sự hiểu biết về các thuộc tính lưu biến của từng loại filler là chìa khóa để quyết định sử dụng loại filler nào và vị trí sử dụng chúng ở đâu. Lưu biến học liên quan đến dòng chảy của vật chất, đặc biệt thích hợp với các qui trình sử dụng chất làm đầy ví dụ gel HA 2 pha thể hiện đặc điểm của cả chất lỏng và chất rắn tại cùng 1 thời điểm.

Lưu biến học được định nghĩa là nghiên cứu các đặc tính liên quan đến dòng chảy, sự hiểu biết về các đặc tính này rất quan trọng đối với việc sản xuất và sử lý vật liệu trong nhiều ngành công nghiệp khác nhau, từ sơn, mực in, thuốc mỡ, đến chất kết dính, thể hiện độ nhớt của chất lỏng và độ đàn hồi của chất rắn. Filler HA là loại gel được tạo thành từ vật liệu 2 pha bao gồm cả thành phần lỏng và rắn. Do vậy, nhiều nghiên cứu đã cố gắng nghiên cứu tính chất lưu biến của các loại filler khác nhau để đưa ra các hành vi lâm sàng của chúng và so sánh điểm mạnh và điểm yếu tương đối của chúng trong việc đạt được kết quả thẩm mỹ mong muốn. Thực sự, hiểu được các đặc tính lưu biến này có thể giúp dự đoán hoạt động của filler HA khác nhau trong và sau khi cấy vào mô, do đó cho phép lựa chọn filler HA tối ưu cho 1 ứng dụng lâm sàng nhất định, do đó dẫn đến việc hình thành thuật ngữ “điều chỉnh lưu biến”.[11]

Cả trong và sau khi được cấy vào mô, HA phải chịu 1 loạt các lực phức tạp, mà các sản phẩm khác nhau hoạt động khác nhau tùy theo đặc tính lưu biến nội tại của chúng. Trong quá trình tiêm, filler HA có thể bị biến dạng cắt do nó được đẩy ra khỏi ống tiêm qua kim nhỏ hoặc cannula. Sau khi được cấy vào mô, sản phẩm tiếp xúc với các ứng suất cơ học của các vector lực với cường độ khác nhau như trọngtrọn, lực cắt do chuyển động của cơ mặt và biến dạng nén do mô da bên trên tác động. Trong đó, lực cắt ngang có thể xảy ra trong 2 tình huống. Đầu tiên là khi filler HA được đặt vào giữa 2 lớp mô giải phẫu khác nhau, ví dụ giữa lớp mỡ sâu và mặt phẳng cơ như trong trường hợp tiêm sâu cho hõm má. Trong trường hợp này, mỗi lớp nằm ngang tiếp xúc với HA có thể chịu 1 mức độ ứng suất cắt khác nhau trên filler HA được cấy ghép. Thứ 2 là khi chất làm đầy HA được tiêm trong cùng 1 lớp mô theo giải phẫu, nhưng phần HA nằm gần bề mặt cơ hơn sẽ bị cắt nhiều hơn các phần khác. Trong khi đó, lực nén đại diện cho 1 lực làm biến dạng dọc tác dụng lên filler HA không chỉ khi khuôn mặt ở trạng thái nghỉ (tức là trạng thái tĩnh) bởi các mô da bên trên mà còn trong quá trình chuyển động của gương mặt (tức là trạng thái động) bởi các cơ mặt. Lực nén tác động lên HA được tiêm vào các mặt phẳng sâu như lớp trên màng xương hoặc lớp bên dưới da sâu hơn trên bề mặt da. Khả năng chống lại các lực gây biến dạng khác nhau và giữ dược hình dạng ban đầu mà không bị dịch chuyển khỏi vị trí cấy ghép là yếu tố thiết yếu của filler làm đầy HA.

Khả năng đàn hồi

Tính đàn hồi thể hiện khả năng khôi phục hình dạng ban đầu của gel sau khi bị biến dạng, đây là đặc tính lưu biến quan trọng nhất đối với filler. Ví dụ, nút tai dùng 1 lần được làm bằng polyurethane có đặc điểm là có độ đàn hồi cao, trong khi mật ong thì không. Ngoài ra, trong khi cả 2 đều là gel, gelatine đúc thể hiện độ đàn hồi cao hơn so với bánh pudding chocolate có độ đàn hồi thấp hơn (Hình 2.17). Độ đàn hồi của filler HA có thể được biểu thị bằng cách sử dụng các thông số’ lưu biến khác nhau tùy theo loại lực biến dạng được áp dụng. Tính đàn hồi của gel dưới tác dụng của ứng suất cắt (tức là ứng suất cắt ngang) được biểu thị bằng modun đàn hồi (G’), đo độ cứng của gel và do đó nó có khả năng chống lại sự biến dạng dưới tác dụng của lực cắt (Hình 2.18a). Mặt khác, độ đàn hồi của gel bị nén (tức là ứng suất thẳng đứng) được đo bằng lực bình thường (F_N) ở chế độ tĩnh và bằng modun đàn hồi E’ trong quá trình chuyển động bình thường của cơ mặt, nghĩa là ở chế độ động [12] (Hình 2.18b). Mức độ lực khi chuyển động góp phần vào sự biến dạng của filler HA được cấy vào mô là khác nhau tùy thuộc vào mặt phẳng tiêm. Trong khi lực cắt mạnh hơn ở mặt phẳng bên ngoài (hạ bì) và lớp cơ, lực nén trở nên nghiêm trọng hơn ở mặt phẳng sâu hơn (lớp mỡ sâu và lớp trên màng xương) (hình 2.18). Các yếu rô khác nhau có thể ảnh hưởng đến G’ và E’ của filler HA, bao gồm nồng độ HA, mức độ liên kết chéo, tỷ lệ BDPE liên kết đôi/liên kết đơn trong gel, tỷ lệ HA dạng tự do trong gel và qui trình sản xuất được sử dụng. Nói chung, gel HA có nồng độ HA cao hơn và mức độ liên kết chéo cao hơn thì có G’ cao hơn, trong khi những loại gel có thành phần BDPE liên kết đơn hoặc HA dạng tự do cao hơn trong gel thì có G’ thấp hơn. Ngoài ra, với kích thước hạt bằng nhau thì gel HA 2 pha thường có G’ cao hơn so với HA 1 pha (hình 2.19). Về ý nghĩa lâm sàng, các sản phẩm có modun đàn hồi G’ cao không thích hợp cho những vùng da cần cảm giác mềm mịn, thậm chí cảm nhận giống như môi vì kết cấu gel cứng. Ngược lại, các sản phẩm có G’ cao có thể mang lại hiệu quả cao hơn, đến mục tiêu điều trị hiệu quả hơn do xu hướng không lan rộng và giữ nguyên hình dạng ban đầu trong vùng được cấy ghép (hình 2.20). Do vậy, chúng thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng để điều chỉnh thể tích ở mặt phẳng mô sâu. Tóm lại, G’ cao tương quan với vật liệu có khả năng làm đầy tốt hơn như đã được chứng minh lâm sàng trong nghiên cứu phân chia vùng mặt có kiểm soát của Monhei và cộng sự thực hiện trên 140 bệnh nhân [17]. Các quan sát tương tự cũng thu được đối với các thông số nén Fn và E’ với các giá trị cao hơn tương quan với công suất làm đầy cao hơn [12]. Điều đó nói lên, cần lưu ý rằng các sản phẩm cứng hơn có độ đàn hồi cao hơn yêu cầu lực đẩy lớn hơn trong quá trình tiêm, cũng như việc sử dụng kim hoặc cannula lớn hơn và dày hơn. Ngoài ra, vì những sản phẩm này không dễ nắn chỉnh và không lan rộng dễ dàng, nên chúng được đặt trong các mặt phẳng mô sâu hơn là ở lớp bề mặt.

Độ nhớt

Độ nhớt được định nghĩa là khả năng chống lại sự biến dạng hoặc xu hướng kết dính lại với nhau mà không bị phân mảnh dưới tác dụng của ứng suất của chất lỏng. Ví dụ, bơ trong tủ lạnh hoặc bơ đậu phộng có độ nhớt cao và do đó không dễ dàng phết lên bánh mì nướng, trong khi bơ ở nhiệt độ phòng có độ nhớt thấp và do đó dễ dàng lướt dọc theo bề mặt được phết (hình 2.21). Độ nhớt được đo bằng modun nhớt (G”) hoặc độ nhớt phức (□) về khả năng biến dạng cắt và bằng modun nhớt (E”) về biến dạng nén. Độ nhớt kết hợp (o) mô tả khả năng của gel chống lại biến dạng cắt bên ngoài, hay nói cách khác là khả năng chống lại việc bị lan rộng. Khi lực cắt nằm trong 1 phạm vi nhất định (trong phạm vi đàn hồi tuyến tính), 0 giảm tương ứng với sự gia tăng tác động của ứng suất cắt [11]. Modun nhớt (G”) là thước đo khả năng tiêu tán năng lượng của gel khi tác dụng lực cắt (hình 2.22). Trong phạm vi nhớt đàn hồi tuyến tính, G” được biết là tương ứng, nếu không hoàn toàn giống nhau với phức độ nhớt (□). Tuy nhiên, đối với filler 2 pha, 0 được coi là chỉ số chính xác hơn G” để dự đoán trên lâm sàng và do đó được sử dụng rộng rãi hơn [11].

Trong khi filler HA có độ nhớt cao hơn nên đòi hỏi lực đẩy lớn hơn vì tiêm chúng không trơn tru, khi được cấy vào mô, chúng có thể chống lại

• lực ứng suất cắt lớn mà không bị lan ra, do vậy giữ được hình dạng và cấu trúc toàn vẹn. Điều này làm cho chúng trở nên lý tưởng để tiêm vào nhứng vùng cơ mặt chuyển động nhiều hoặc vào mặt phẳng ở các mô sâu. Ngược lại, filler HA lỏng hơn có độ nhớt thấp hơn sẽ tiêm và chảy qua mô 1 cách dễ dàng và do đó thích hợp hơn với lớp nông của mô da. Trong nghiên cứu của Rosamilia và các cộng sự [18] dựa trên các dòng filler HA Belotero, Belotero Soft, 1 sản phẩm mềm hơn với độ nhớt thấp hơn, được chứng minh là dễ dàng đưa vào mô hơn so với Belotero Volume, 1 sản phẩm ít lỏng hơn với độ nhớt cao hơn. Trong khi đó, HA
• pha ở dạng hạt được biết thường có độ nhớt cao hơn HA 1 pha [19]. Dựa trên sự khác biệt về tính chất lưu biến, khi được tiêm trong da ở lớp hạ bì, Belotero Balance dưới dạng HA 1 pha đã được chứng minh là có khả năng tích hợp đồng nhất ở trong mô hơn so với Restylane 2 pha với độ nhớt cao hơn [14].

Hình 2.17: Khối gelatin thể hiện độ đàn hồi cao hơn so với pudding chocolate có độ đàn hồi thấp hơn

Hình 2.18: (a) Modul đàn hồi (G’). Tính đàn hồi của gel dưới tác dụng của ứng suất cắt (tức là ứng suất ngang) được biểu thị bằng modul đàn hồi (G’).

(b) Tính đàn hồi của gel chịu nén (tức là ứng suất dọc) được đo bằng lực bình thường (Fn) ở trạng thái tĩnh.

(c) Các lực động góp phần làm biến dạng các sản phẩm filler HA được cấy vào bề mặt (lớp hạ bì) và mặt phẳng sâu (lớp mỡ sâu và trên màng xương) của mô mềm.

Hình 2.19: Gel HA 2 pha có độ G’ cao hơn so với HA 1 pha ( a – NASHA: gel HA 2 pha, b – OBT: gel HA 1 pha).

Hình 2.20: Modul đàn hồi (G’) của 9 loại filler HA cứng (được sửa đổi từ Merz Institute of Advanced Aesthetics).

Hình 2.21: Bơ đậu phộng có độ đàn hồi cao và do đó khó phết trên bề mặt bánh mì nướng, khi ở nhiệt độ phòng bơ có độ đàn hồi thấp và do đó dễ dàng phết dọc theo bề mặt bánh mì.

Hình 2.22: Modul độ nhớt (G”) của 9 loại filler HA.

Tan Delta (õ)

Vì filler là vật liệu thể hiện đặc tính của cả độ nhớt và độ đàn hồi, hoạt động của chúng không thể xác định chính xác khi chỉ dựa trên 1 tham số mô tả đặc tính của chất rắn hoặc chất lỏng đơn thuần. Điều này đã đề xuất ra các phép tính lưu biến thứ cấp khác nhau xuất phát từ các thông số’ lưu biến chính. Trong số’ này Tan Delta (ô) là 1 modul được sử dụng khá phổ biến, nó đo tỉ lệ giữa modul nhớt G” trên modul đàn hồi G’ (G”/G’) trong 1 vật liệu nhất định [11]. Nói cách khác Tan là 1 modul phức tạp xem xét độ đàn hồi và độ nhớt của 1 gel HA nhất định. Giá trị của Tan ô nhỏ hơn 1 denote biểu thị rằng sản phẩm đàn hồi hơn nhớt, trong khi Tan ô lớn hơn 1 biểu thị độ nhớt lớn hơn đàn hồi. Vì hầu hết filler HA có xu hướng thể hiện tính đàn hồi hơn so với 1 chất lỏng nên giá trị Tan ô thường nhỏ hơn 1, với 1 số’ filler cứng hơn, đàn hồi hơn cho thấy giá trị Tan ô thậm chí nhỏ hơn 0.2. Thậm chí trong cùng 1 dòng sản phẩm filler HA, các sản phẩm để điều chỉnh thể tích sâu có xu hướng biểu thị giá trị Tan ô thấp hơn. Trong khi đó, Tan ÔC (E”/E’) là modul đàn hồi nhớt tương ứng mô tả hoạt động của gel dưới tác dụng của lực nén [12]. Tuy nhiên, giá trị Tan ÔC (E”/E’) dường như lệch khỏi Tan ô (G”/G’) trong đó Tan Ôc nhỏ hơn 1 đối với dòng sản phẩm Belotero và Hylacross – dựa trên Juvederm Ultra, tức là các sản phẩm có giá trị Tan ô cao, 1-2 với các sản phẩm dựa trên VYCROSS, và >3 đối với dòng sản phẩm Restylane, Tan ô nhỏ nhất với các sản phẩm được thử nghiệm ( nghĩa là <0.22). Từ đây, HA hoạt động khác nhau dưới ứng suất cắt hơn so với dưới nén động [11]. Cũng cần lưu ý rằng HA đặt trong mô sâu không chỉ tiếp xúc với ứng suất cắt mà còn chịu lực nén, với lực nén ở mặt phẳng sâu lớn hơn ở bề mặt.

Sự liên kết

Tính liên kết mô tả xu hướng không phân tán của vật liệu do lực hút của các phân tử với nhau. Ví dụ, mật ong là 1 vật liệu có tính liên kết cao, trong khi các hạt cát ít liên kết với nhau hơn (hình 2.23). Tính liên kết của filler HA thể hiện mức độ mà nó vẫn còn nguyên vẹn, không bị phân tán sau khi được cấy ghép. Để có 1 quy trình đánh giá khách quan, độ liên kết của filler HA được đo bằng thang điểm trực quan, tiêu chuẩn hóa 5 điểm được gọi là thang đo liên kết Gavard-Sundaram (“thang đo liên kết GS”). [13] Thang đo liên kết GS có giá trị từ 1 (phân tán hoàn toàn) đến 5 (liên kết hoàn toàn) (hình 2.242). Nhìn chung, với kích thước hạt bằng nhau, filler HA 2 pha có xu hướng ít liên kết hơn filler HA 1 pha. Thì ra, Restylane dưới dạng HA 2 pha có điểm trên thang đo độ liên kết GS là 1, trong khi Belotero Balance 1 pha có độ gắn kết cao nhất là 5 [12,13]. Ngay cả trong số’ các filler HA 1 pha, vẫn có sự khác biệt đáng kể về điểm số GS của chúng, phản ánh sự khác biệt trong qui trình sản xuất cơ bản được sử dụng. Ví dụ, trong dòng sản phẩm filler HA Juvederm có Juvederm Ultra Plus (Juvederm Ultra 3) sản xuất dưới công nghệ HYLACROSS có điểm liên kết là 4, trong khi Juvederm Voluma sản xuất dưới công nghệ VYCROSS có điểm liên kết khác biệt đáng kể là 1 [12].

Ý nghĩa lâm sàng đáng chú ý nhất của tính liên kết nằm ở khả năng đóng góp vào khả năng làm đầy cũng như độ đàn hồi của filler HA. Điều này đã được làm sáng tỏ trong nghiên cứu so sánh khả năng điều trị rãnh cười của Belotero Intense và Restylane Lift ở 20 đối tượng [20]. Không cần phải nói, độ đàn hồi là yếu tố quan trọng để quyết định khả năng làm đầy của filler HA. Như vậy, nghiên cứu trên rất đáng chú ý ở chỗ nó đã chứng minh rằng Belotero với G’ chỉ 111 Pa (0.7 Hz) có thể mang lại hiệu ứng làm đầy tương đương với Restylane có G’ là 549 Pa. Do đó, có thể thừa nhận rằng, mặc dù có G’ thấp hơn nhưng Belotero vẫn có thể thu hẹp khoảng cách với Restylane Lift 1 cách hiệu quả nhờ độ gắn kết cao hơn đáng kể là 4 điểm so với 1 điểm của Restylane Lift. Ảnh hưởng của tính liên kết lên khả năng làm đầy của filler có liên quan đặc biệt khi điều trị các khu vực có tính di động cao như rãnh mũi má, nếp khóe miệng và vùng trán. Theo kinh nghiệm của tác giả, các sản phẩm có độ liên kết thấp như Restylane SubQ thường dễ bị vón cục hoặc tách lớp khi chịu tác động của hoạt động cơ mạnh, trong khi Belotero Volume có xu hướng giữ nguyên vị trí và hình dạng ban đầu hiệu quả hơn. Có thể hình dung, những khác biệt như vậy có thể được lý giải cho sự tương đương về khả năng làm đầy giữa Belotero Intense và Restylane Lift, mặ dù modul đàn hồi G’ của dòng sản phẩm Belotero thấp hơn nhiều.

Hình 2.23: Mật ong là vật liệu có độ liên kết cao, trong khi cát có độ liên kết thấp hơn nhiều.

Hình 2.24: Thang đo độ liên kết GS, (a) Restylane 1 điểm tại 90s, (b) Belotero 5 điểm tại 90s.

Bảng 2.3: Ý nghĩa lâm sàng của các đặc tính lưu biến (xem xét mỗi dấu hiệu).

Dấu hiệu	Khu vực	Tính chất lưu biến thích hợp	Gợi ý
Làm đầy bên dưới da mỏng	Rãnh lệ Rãnh mi mắt má	2 pha, độ nhớt, độ đàn hồi vừa phải	Restylane, Restylane Skinbooster Vital
Kỹ thuật tiêm trong da Hydrolifting Fern	Khu vực da dày	1 pha hoặc 2 pha có độ nhớt thấp	Belotero Balance, Restylane Skinbooster Vital, Juvederm Volbella
	Khu vực da mỏng (khu vực quanh mắt và cổ)	1 pha với độ nhớt thấp	Belotero Soft
Làm đầy và làm cho lồi ra	Khu vực thái dương	Giá trị G’ cao nhất trong mỗi dòng sản phẩm	Restylane Lift, Restylane Volym, Belotero Volume, Juvederm Voluma, Juvederm Volux
	Khu vực hoạt động nhiều vùng trước trán, rãnh mũi má, nếp khóe miệng, cằm	1 pha với độ đàn hồi và độ nhớt cao	Belotero Volume, Juvederm Voluma, Juvederm Volux

	Jawline, và gò má	2 pha hoặc 1 pha với độ đàn hồi cao	Restylane Lift, Restylane Volym, Belotero Volume, Juvederm Voluma,
2 lớp	Lớp sâu	2 pha với độ đàn hồi cao	Restylane Lift
	Lớp nông	1 pha với độ đàn hồi cao	Belotero Volume

Ý nghĩa lâm sàng

So sánh trực tiếp tính chất lưu biến giữa các công thức sản phẩm đã được tạo ra bằng các quy trình sản xuất khác nhau là rất khó. Thật vậy, cùng 1 sản phẩm thường được tìm ra các giá trị lưu biến là khác nhau trong các nghiên cứu khác nhau nó tùy thuộc vào các thông số thử nghiệm cơ bản được áp dụng. Do vậy, khi đánh giá giá trị lưu biến của các loại gel HA khác nhau, thì phù hợp hơn khi so sánh các sản phẩm trong cùng 1 dòng hơn là giữa các dòng khác nhau. Giá trị lưu biến của các sản phẩm thuộc về các nhãn hiệu khác nhau có thể hữu ích chỉ trong phạm vi chúng có thể giúp làm sáng tỏ xu hướng hoặc kiểu mẫu chung.

Filler dày, cứng hơn với độ nhớt và đàn hồi cao hơn thường khó tiêm hơn và do đó cần sử dụng kim hoặc cannula dày hơn. Ví dụ, mặc dù Belotero Volume dưới dạng gel 1 pha có thể đi qua kim 30G vì lực đẩy HA 1 pha không bị hạn chế bởi kích thước của dụng cụ tiêm, nhưng sản phẩm dường như cảm thấy cứng hơn nhiều khi đẩy qua kim 25G so với khi đẩy qua cannula 23G dày hơn.

Các sản phẩm mềm, lỏng với độ nhớt và đàn hồi thấp như Restylane Vital, Belotero Soft và Juvederm Volbella thì phù hợp hơn với tiêm ở bề mặt trong da và chúng sẽ dàn trải qua mô dễ dàng. Nói chung, filler HA 1 pha mềm có G’ thấp hơn như Belotero Soft và Juvederm Volbella dàn trải đều hơn và tích hợp đồng nhất vào mô, do đó tạo ra ít bất thường hoặc rối loạn trong kết cấu hơn HA 2 pha dày, cứng hơn. Mặt khác, khả năng dàn trải cao có nghĩa là filler HA 1 pha mềm có diện tích tiếp xúc với enzyme hyaluronidase nội sinh nhiều hơn đáng kể so với HA 2 pha cứng, dẫn đến sự thoái hóa nhanh hơn. Thật vậy, theo kinh nghiệm của tác giả, khi sử dụng Restylane và Belotero trong điều trị rãnh cười (bằng kỹ thuật dương xỉ) hoặc trên da mặt (bằng kỹ thuật hydro lifting), Restylane gần như có tuổi thọ kéo dài hơn, cho hơn 1 năm trong khi Belotero Balance tồn tại trong khoảng thời gian ngắn hơn. Quan sát này phù hợp với những phát hiện của Tran và cộng sự , khi so sánh sự tích hợp sinh học của các loại filler HA khác nhau trong lớp hạ bì dưạ trên đặc tính độ nhớt và độ đàn hồi của chúng. Theo nghiên cứu , trong khi Belotero Balance được chứng minh là cho sự tích hợp đồng nhất hơn trong mô, nhưng nó tồn tại trong mô ít hơn Restylane 118 ngày [14].

Do đó, cách tiếp cận ưa thích của tác giả khi thực hiện phương pháp hidro lifting là sử dụng Belotero Balance ở bệnh nhân có da mỏng, sáng hoặc ở nhứng vùng da mặt có mô mỏng bao phủ như quanh mắt và Restylane hoặc Restylane Vital dùng cho những bệnh nhân có độ dày da bình thường.

Trong khi đó, với mục đích là làm đầy và chỉnh hình, bạn nên chọn filler HA dày hơn, cứng hơn như Restylane Lift, Belotero Volume và Juvederm Voluma có giá trị G’ cao nhất trong phạm vi các dòng sản phẩm. Restylane Lift là filler HA 2 pha có độ đàn hồi cao, và do đó kết cấu gel khá cứng, phù hợp hơn khi đặt ở những vùng xương nằm ngay dưới da, để không trở thành vấn đề khi sờ thấy sản phẩm cứng. 1 điểm cần cân nhắc thêm khi sử dụng Restylane Lift là do độ liên kết tương đôí thấp của dòng filler HA của Restylane, nên nó thường phù hợp hơn khi đặt ở những khu vực có ít tính di động, ví dụ sống mũi, jawline, và gò má nơi mà sản phẩm không chịu tác động mạnh của các cơ xung quanh. Lưu ý, vùng thái dương có thể được điều trị bằng HA 2 pha hoặc 1 pha, bất chấp sự co lặp đi lặp lại của các cơ vùng thái dương, vì vùng thái dương dày, bao phủ filler được cấy ghép, ngăn cản nhìn thấy các bất thường có thể xảy ra. Trong khi đó, HA 1 pha cứng với độ liên kết cao như Belotero Volume thường thích hợp nhất với các vùng hoạt động nhiều như trán, má, rãnh cười và má trước.

Filler HA 1 pha, là filler mềm với độ cứng và độ đàn hồi thấp hơn, rất lý tưởng để đặt vào các vùng như môi, má phải có cảm giác mềm và mịn. Mặt khMặ, filler HA 2 pha cứng hơn và đàn hồi hơn, phù hợp hơn để cấy ghép vào những vùng mà xương bên dưới có thể sờ thấy trực tiếp, như sống mũi, jawline, và xương hàm. Trong khi, mở rộng ra, vùng trán có thể được xem xét là khu vực phù hợp với điều trị bằng HA 2 pha, nhưng trong thực tế thì không phải như vậy. Thay vào đó, do khu vực này có các cơ hoạt động nhiều và không gian để đưa chất làm đầy vào hạn chế, nên HA 1 pha mềm hơn, với độ liên kết cao hơn và tích hợp vào mô đồng nhất hơn, là 1 lựa chọn tốt hơn để làm đầy vùng trán. Mặt khác filler HA 2 pha phù hợp hơn để đưa vào những khu vực có da mỏng như quanh mắt, bao gồm cuộn dưới mi mắt và rãnh lệ, do xu hướng của HA 1 pha với G’ thấp hơn để giữ nước khi cấy vào những vùng này.

Trong khi đó, khi filler HA được tiêm bolus vào lớp hạ bì hoặc bên dưới da, nó có thể tạo ra hiệu ứng Tyndall (hình 2.25), 1 sự đổi màu hơi xanh có thể nhìn thấy bằng mắt thường do sự tán xạ ánh sáng bởi filler HA được cấy vào bề mặt. Hiện tượng này chính xác hơn được gọi là “tán xạ Rayleigh”, xảy ra do ánh sáng truyền qua không khí hoặc chất lỏng bị tán xạ bởi không khí hoặc nước có kích thước nhỏ hơn bước sóng ánh sáng [21]. Khi điều này xảy ra, ánh sáng có bước sóng ngắn hơn bị tán xạ mạnh hơn nhiều, do đó, ánh sáng xanh lam có bước sóng ngắn được ưu tiên phản xạ lại mắt. Điều này giải thích tại sao bầu trời có màu xanh lam, cũng giống như nước trong ao. Để so sánh, theo đúng nghĩa hiệu ứng Tyndall là hiệu ứng được nhìn thấy khi ánh sáng tạo ra chùm tia nhìn thấy được khi truyền qua 1 chất keo có kích thước hạt đường kính từ 1-1000 nm [22]. Chính vì lý do đó mà đèn pha oto khi đi vào sương mù sẽ tạo ra chùm sáng. Do đó, trong khi tán xạ Rayleigh nên là thuật ngữ thích hợp, nhưng vì Tyndall được sử dụng thường xuyên hơn để mô tả màu hơi xanh xuất hiện sau khi tiêm filler, nên chúng ta sẽ gọi hiện tượng này là hiệu ứng Tyndall để tiếp tục thảo luận. Hiệu ứng Tyndal thường xuyên xảy ra nếu filler HA được đặt quá nông ở lớp thượng bì hoặc số’ lượng nhiều ở những vùng có da mỏng như cuộn trước mí mắt hoặc máng lệ. Mặc dù về vấn đề này người ta đã đề xuất rằng Belotero có xu hướng tạo ra ít hiệu ứng Tyndall hơn khi được cấy vào vùng quanh ổ mắt có da mỏng như cuộn mí mắt dưới và máng lệ, nhưng vẫn cần sự quan tâm đảm bảo chứng thực về phát hiện này. Giả thuyết cơ bản cho phát hiện này là không grông như HA 2 pha, có mô hình phân bố mocrobolus khi được tiêm vào mô da, Belotero có độ nhớt thấp và mềm cho phép nó dàn trải qua lớp hạ bì ở dạng lỏng, đồng nhất, không có các hạt rời rạc có nguy cơ gây ra sự tán xạ của ánh sáng xanh [11]. Tuy nhiên, điều này chỉ ra rằng trong thực hành lâm sàng làm đầy rãnh lệ được thực hiện bằng cách đặt 1 lớp mỏng dưới da bằng kỹ thuật retrograde, trái ngược với tiêm trong da ở lớp thượng bì. Trên cơ sở này, khó có thể kết luận Belotero mang lại lợi ích cụ thể nào đó so với các sản phẩm khác trong việc chỉnh sửa rãnh lệ. Điều tương tự cũng áp dụng cho trường hợp nó được dùng để nâng sống mũi, thể tích thực sự được đưa vào dưới da trong quá trình rút kim.

Thay vào đó, trong thực tế của riêng tôi, tôi đã quan sát được các trường hợp xảy ra hiệu ứng Tyndall sau khi tiêm Belotero Volume với thể tích lơn (>1ml) vào dái tai. Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng như vậy, tác giả cho rằng không có sản phẩm nào có thể hoàn toàn không có nguy cơ xảy ra hiệu ứng Tyndall khi được đưa vào những vùng có mô mỏng bao phủ hoặc thể tích lớn ở dưới da. Đúng vậy, Belotero đã được chứng minh là tạo ra hiệu ứng Tyndall ít hơn trong lớp hạ bì. Tuy nhiên, khi nói đến làm đầy rãnh lệ hay cuộn mi mắt dưới, thì độ sâu mục tiêu của mũi tiêm không nằm ở lớp hạ bì bề ngoài. Nếu có bất kỳ điều gì xảy ra, thì tính ưa nước của HA 1 pha có thể chỉ góp phần vào nguy cơ xảy ra hiệu ứng Tyndall ở những khu vực này, và như vậy, filler HA 2 pha có thể đại diện cho 1 lựa chọn tốt hơn, mặc dù điểm này vẫn là 1 chủ đề cần nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.

Restylane, 1 HA 2 pha, có kết cấu gel cứng phản ánh độ nhớt và G’ cao, đồng thời có khả năng làm đầy tốt như 1 khối vững chắc, ít dàn trải, mặc dù độ nhớt cao của nó ngăn cản dòng chảy của quá trình tiêm và độ dàn trải của gel thấp làm cho nó khó nắn chỉnh khi tiêm, nhưng khả năng làm đầy cao của nó làm cho sản phẩm lý tưởng để đặt trong mặt phẳng mô sâu, nơi nó có thể cho cấu trúc và điều chỉnh tốt.

Khi được sử dụng cho kỹ thuật phân lớp kép, HA 2 pha như Restylane có thể được kết hợp với đặt HA 1 pha lên lớp trên bề mặt để cho kết quả tối ưu. Filler HA 1 pha cung cấp độ dẻo tốt hơn và do đó lý tưởng cho lớp bề mặt. Ví dụ, khi làm đầy vùng gò má trước, đầu tiên có thể đặt HA 2 pha vào mặt phẳng mô sâu để làm tăng thể tích và điều chỉnh bất kỳ chỗ lõm trên bề mặt còn lại bằng HA 1 pha trong mặt phẳng bề mặt (bảng 2.4).

Bảng 2.4: Làm đầy bằng filler HA với khả năng làm đầy cao hơn

Tên thương mại	Restylane Lift	Restylane Volyme	Juvederm VOLUMA	Juvederm Volux	Betolero Volume
Công ty	Galderma (Sweden)	Galderma (Sweden)	Allergan (France)	Allergan (France)	Merz (Switzerland)

Công nghệ sản xuất	NASHA	OBT	VYCROSS	VYCROSS	CPM
1 pha hay 2 pha	2 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	20mg/ml	20mg/ml	20mg/ml	25mg/ml	26mg/ml
MoD (%)	<1%	6-8%	4%	6-7%	5.1%
Kim	29G	27G	27G	27G	27G,30G
Mức độ tiêm	Dưới da/ trên màng xương/ hạ bì sâu	Dưới da/ trên màng xương	Dưới da/ trên màng xương/ hạ bì sâu	Dưới da/ trên màng xương	Dưới da/ trên màng xương/ hạ bì sâu

 

Tên thương mại	YVOIRE Y- Solution 720	YVOIRE Contour	Neuramis Volume	E.P.T.Q S500
Công ty	LG Chem (Korea)	LG Chem (Korea)	Medytox (Korea)	JETEMA (Korea)
Công nghệ sản xuất	S-HICE	HICE	SHAPE	Jetema (Korea)
1 pha/2 pha	2 pha	2 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	20mg/ml	22mg/ml	20mg/ml	24mg/ml
MoD (%)	3.3%	2.0%	không công bố	1.89%
Kim	27G	23G	27G	27G
Mức độ tiêm	Dưới da/ trên màng xương	Dưới da/ trên màng xương	Dưới da/ trên màng xương	Dưới da/ trên
				màng xương

Các sản phẩm filler HA chính

Restylane: tiêu chuẩn vàng của filler HA

Restylane (Galderma, Sweden) là loaik filler HA đầu tiên được chấp thuận bởi FDA Hoa Kỳ năm 2003, sau khi nó được chứng nhận CE ở châu Âu năm 1996. Ngày nay, Restylane được xem là tiêu chuẩn vàng của các loại filler HA dựa trên an toàn được thiết lập trên toàn cầu và tiểu sử hiệu quả của nó. Trong năm 2020, có hơn 40 triệu case điều trị sử dụng Restylane trên toàn thế giới. Đáng chú ý, Restylane đại diện cho filler HA đầu tiên ứng dụng công nghệ acid hyaluronic ổn định (NASHA) không có nguồn gốc từ động vật. Mặc dù việc sử dụng HA không từ động vật không còn là 1 điểm để phân biệt giữa các filler HA thương mại hiện có ngày nay, vì hầu hết đều dựa trên HA có nguồn gốc từ nuôi cấy vi khuẩn , trở lại khi Restylane lần đầu tiên được ra mắt, NASHA đã thực sự mang tính cải tiến, chẳng hạn như nó đã được kết hợp vào tên sản phẩm, như các gel HA hiện có đều dựa trên chất chiết suất từ mào gà trống. Trong khi đó, thuật ngữ “ổn định” trong NASHA biểu thị các đặc điểm của Restylane là gel HA cứng với mức độ biến đổi thấp chỉ bao gồm các hạt gel có cùng kích thước.

Việc sử dụng công nghệ NASHA đã được cấp bằng sáng chế để ổn định gel HA thay vì liên kết chéo hóa học với BDDE cho phép Restylane đạt được ít hơn 1% MoD (mức độ biến đổi) trong sản phẩm cuối cùng (hình 2.7). do đó, nó có thể giảm thiểu các biến chứng tiềm ẩn phát sinh từ việc biến đổi HA bởi chất xúc tác liên kết chéo và đảm bảo tính tương thích sinh học tối ưu. Trong khi đó, mỗi sản phẩm trong dòng sản phẩm Restylane đại diện cho 1 filler HA 2 pha đàn hồi, và chứa các hạt gel có kích thước được chỉ định riêng (hình 2.2). Theo thứ tự kích thước hạt gel tăng dần là Restylane Skinbooster Vital Light, Restylane, và

Restylane Lift ( trước đây là Restylane Perlane) (bảng 2.5). trong khi đó, Restylane SubQ cũng đã được đưa vào danh sách, có kích thước hạt lớn nhất, sau đó đã bị ngừng sản xuất vào năm 2018. Trong khi đó, cũng cần lưu ý rằng Restylane đã chấp nhận khái niệm “phù hợp với mô”, theo đó, các sản phẩm được điều chỉnh cho phù hợp với các chỉ định trên lâm sàng và độ sâu tiêm khác nhau ngay từ đầu những năm 2000 trong thời gian mới ra đời, kể từ đó trở thành tính năng tiêu chuẩn của hầu hết các thương hiệu filler hiện nay. Theo đó, Restylane Booster Vital, bao gồm các hạt gel nhỏ hơn, được chỉ định để tiêm bề mặt trong lớp hạ bì để điều trị các nếp nhăn và mất độ đàn hồi, Restylane Lift với kích thước hạt gel lớn hơn thường được sử dụng để tiêm sâu trên màng xương hoặc trong mô bên dưới da để phục hồi tình trạng thiếu hụt thể tích, Restylane Skinbooster Vital Light có kích thước hạt nhỏ nhất được chỉ định để sử dụng cho các vùng da mỏng, mịn, bao gồm cả vùng quanh mắt và cổ. Trong khi đó, Restylane cổ điển có kích thước hạt trung bình, làm cho nó có thể phù hợp để tiêm vào lớp hạ bì sâu để chỉnh sửa các nếp gấp trung bình. Vào năm 2009, các sản phẩm Restylanr bổ sung sẵn 0.3 % lodocain, đảm bảo sự thoải mái hơn cho bệnh nhân. Vào năm 2010, dòng chất làm đầy HA của Emervel kết hợp công nghệ OBT (công nghệ cân bằng tối ưu) đã được phê duyệt ở châu Âu, vào năm 2016 công nghệ này đã được đổi tên và tích hợp thành thương hiệu Restylane, do đó mở rộng phạm vi và tính linh hoạt của dòng sản phẩm Restylane (hình 2.8). Sản phẩm OBT là filler HA mềm 1 pha có cùng nồng độ HA là 20mg/ml, nhưng có sự khác biệt về mức độ và loại liên kết chéo cũng như kích thước hạt. MoD của filler OBT nằm trong khoảng 6-8% và thay đổi tùy thuộc vào từng sản phẩm. Trong khi các sản phẩm sử dụng công nghệ OBT được phân loại là HA mềm 1 pha, chúng cũng được chứng minh có kích thước hạt gần như không đổi do kết quả của quá trình sàng lọc được thực hiện trong quá trình sản xuất để có độ đồng nhất tối ưu. Các sản phẩm có kích thước hạt nhỏ và có ít liên kết chéo được thiết kế để tiêm bề mặt (ví dụ Restylane Ffyness, trong khi các sản phẩm có kích thước hạt lớn hơn và có nhiều liên kết chéo được thiết kế để tiêm sâu hơn và làm đầy (ví dụ Restylane Voyme). Đặc điểm của chúng là có kết cấu gel mềm hơn và linh hoạt hơn các sản phẩm tích hợp công nghệ OBT bao gồm Restylane Fyness, Restylane Kysse, Restylane Refyne, Restylane Defyne, và Restylane Volyme.

Từ filler HA rất mềm đến rất cứng, dòng sản phẩm Restylane cực kỳ linh hoạt và được sử dụng trong hầu hết các chỉ định. Sản phẩm NASHA Restylane Lift cứng của hãng sở hữu khả năng nâng mô cao hơn, phù hợp cho việc phục hồi thể tích. Nhờ khả năng giảm sưng tấy sau tiêm, sản phẩm NASHA Restylane cũng trở thành filler được lựa chọn trong làm đầy rãnh mũi má, rãnh lệ và các vùng được bao phủ bởi lớp da mỏng khác của khuôn mặt. Mặt khác, sản phẩm OBT Restylane Refyne mềm tối ưu hóa để sử dụng ở lớp hạ bì bề mặt để tránh các bất thường tiềm ẩn do tính dễ thay đổi hình dạng và khả năng dàn trải của nó. Ngoài ra, các sản phẩm OBT Restylane Lift cứng để sử dụng điều trị các khu vực có tính di động cao như đường marionette và vùng trán.

Bảng 2.5: Các sản phẩm Restylane

Tên thươ ng mại	Restyla ne Lift	Restyla ne Lidocai n	Restylan e Skinboo ster Vital	Restylan e Skinboo ster Vital Light	Restyla ne Fyness	Restyla ne Refyne	Restyla ne Defyne	Restyla ne Volym e	Restyla ne Kyssr
Công nghệ sản xuất	NASHA	NASHA	NASHA	NASHA	OBT	OBT	OBT	OBT	OBT
1  hay 2                  pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	20mg/ ml	20mg/ ml	20mg/m l	12mg/m l	20mg/ ml	20mg/ ml	20mg/ ml	20mg/ ml	20mg/ ml
Khả năng nâng đỡ mô	+++	++	+	+	+	++	+++	++++	+++
Kim	29G	29G	29G	29G	30G	30G	27G	27G	30G
Mức độ tiêm	Dưới da/ trên màng xương / hạ bì sâu	Hạ bì giữa đến sâu	Hạ bì nông đến giữa	Hạ bì nông đến giữa	Trên hạ bì	Hạ bì giữa đến sâu	Hạ bì sâu/ dưới da	Dưới da/ trên màng xương	Trên hạ bì
Kích thướ c hạt	650^m	300|1

OBT

Juvederm: filler HA mềm đầu tiên (hình 2.28)

Juvederm (Allergan, Pháp) đã được CE phê duyệt tại châu Âu năm 2004 và được FDA Hoa Kỳ phê duyệt năm 2006. Juvederm là filler HA mềm (1 pha) đầu tiên được phát tiển bằng cách sử dụng công nghệ HYLACROSS để cạnh tranh lại với filler HA cứng là dòng sản phẩm NASHA (bảng 2.6). Trong khi Restylane là filler HA cứng (2 pha), là 1 loại gel thể hiện tính nhất quán dạng hạt, thì Juvederm có kết cấu gel mịn, đặc trưng của HA 1 pha. Là 1 filler mềm mịn, có tính dàn trải với độ nhớt và độ đàn hồi thấp, nên Juvederm cho khả năng dễ tiêm và dễ nắn chỉnh hơn, điều này đặc biệt thích hợp để tiêm vào mặt phẳng nông trên bề mặt. Mặc dù có độ nhớt và độ đàn hồi thấp nhưng Juvederm cũng rất lý tưởng để tạo độ phồng và tạo đường nét nhờ tính liên kết cao. Trong dòng sản phẩm Juvederm, thì Juvederm Ultra và Juvederm Ultra Plus được bào chế bằng công nghệ HYLACROSS với cùng nồng độ HA là 24mg/ml, mặc dù có tỷ lệ liên kết chéo khác nhau, với 6% cho Juvederm Ultra và 8% cho Juvederm Ultra Plus. Do tỉ lệ liên kết chéo cao hơn, Juvederm Ultra Plus cho khả năng liên kết và nâng mô cao hơn, do đó thường để tăng thể tích trong mặt phẳng sâu [9].

Tuy nhiên, do nồng độ HA cao (24mg/ml) và sử dụng HA trọng lượng phân tử cao, nên các sản phẩm HYLACROSS dễ bị hydrat hóa hơn nhiều (tức là gel trương nở) và có thể hút nước gấp đôi so với các sản phẩm được xây dựng trên công nghệ VYCROSS [9]. Do đó, vón cục và không đều đã được ghi nhận là tác dụng phụ phổ biến của các sản phẩm HYLACROSS do sưng sau tiêm.

Để giải quyết nhược điểm này, VYCROSS đã được giới thiệu như 1 cải tiến để giúp giảm độ sưng phồng và tăng cường độ ổn định. Để đạt được điều này, VYCROSS kết hợp cả HA trọng lượng phân tử cao và thấp để tạo ra ma trận gel HA tích hợp hiệu quả hơn vào mô ở nồng độ HA thấp hơn (hình 2.29). Có sự kết hợp của HA trọng lượng phân tử thấp (chuỗi ngắn) và HA trọng lượng phân tử cao (chuỗi dài) trong quá trình liên kết chéo có thể tạo ra 1 liên kết chặt chẽ hơn và hiệu quả hơn giữa các phân tử HA so với khi chỉ dựa trên việc sử dụng HA trọng lượng phân tử cph. Hiệu quả của công nghệ liên kết chéo VYCROSS có thể được minh họa rõ ràng nhất bằng cách tương tự như việc trộn 1 bát mì cay (bimbim-myeon giống bibibap (cơm trộn Hàn Quốc nhưng với mì lạnh) sau khi đổ nước sốt lên trên. Ở đây, người ta sẽ thấy rằng việc cắt các phần mì bằng kéo sẽ cho phép nước sốt hòa quyện vào nhau 1 cách kỹ lưỡng và đồng đều hơn vào các sợi mì. Tương tự như vậy, VYCROSS là 1 phương pháp hiệu quả để tạo ra các phân tử HA liên kết chéo và dày đặc hơn, mang lại sựu ổn định cao hơn với mức hydrat hóa tối thiểu.

Cũng như các dòng filler HA chính khác, dòng sản phẩm VYCROSS cũng bao gồm hỗn hợp sản phẩm bổ sung được thiết kế để phù hợp với từng chỉ định lâm sàng khác nhau dựa trên các đặc tính khác nhau của gel.

Juvederm Voluma, 20mg/ml, đại diện cho sản phẩm đầu tiên được bào chế bằng công nghệ VYCROSS, có nồng độ HA cao nhất (20mg/ml) và độ đàn hồi trong phạm vi của VYCROSS cho phép nó cung cấp khả năng nâng mô tối đa khi được đặt vào các mặt phẳng mô sâu như 1 filler HA khôi phục thể tích. Vào năm 2013, Juvederm Voluma đã được FDA chấp thuận để điều chỉnh sự thiếu hụt thể tích vùng giữa mặt. Được chú ý vì khả năng tạo ra kết quả lâu dài, Juvederm Voluma cũng trở thành filler HA đầu tiên nhận được sự chấp thuận của FDA trong thời gian hiệu chỉnh 24 tháng. Juvederm Volift có nồng độ thấp hơn là 17.5mg/ml, có đặc tính lưu biến trung gian nằm giữa các đặc tính của Juvederm Voluma và Juvederm Volbella và cho thấy khả năng ngậm nước <30% so với v Voluma [9].

Juvederm Volift thích hợp để tiêm vào lớp hạ bì sâu hoặc mặt phẳng dưới da, không chỉ làm đầy các rãnh và nếp nhăn như nếp gấp mũi và các đường quanh miệng mà còn để tăng thể tích các vùng như trước trán. Trong khi đó, Juvederm Volbella là filler mềm với nồng độ HA là 15mg/ml, do đó có độ liê kết và độ nhớt thấp nhất trong các dòng sản phẩm.

Juvederm Volbella thích hợp để tiêm vào lớp hạ bì để làm mềm các nếp nhăn bề mặt và rãnh lệ bị mất thể tích cũng như tăng độ căng mọng cho môi.

Tất cả các sản phẩm trong dòng Juvederm không chỉ bao gồm Juvederm Ultra và Juvederm Ultra Plus mà còn toàn bộ dòng sản phẩm VYCROSS, đều hiện có sẵn 0.3% lidocain để mang lại sự thoải mái trong quá trình đều trị với mỗi công thức đã được chấp thuận bởi FDA Hoa Kỳ. Juvederm Ultra là Juvederm Utra XC không có lidocain và Juvederm Ultra Plus là Juvederm Ultra Plus XC không có lidocain.

Bảng 2.6: Các sản phẩm Juvederm

Tên thương mại	Juvederm VOLITE	Juvederm VOLBELLA	Juvederm VOLIFT	Juvederm VOLUMA	Juvederm VOLUX
Công nghệ sản xuất	Vycross	Vycross	Vycross	Vycross	Vycross
1 hay 2 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	12mg/ml	15mg/ml	17.5mg/ml	20mg/ml	25mg/ml
Khả năng nâng đỡ mô	+	++	+++	++++	++++
Kim	32G	30G	30G	27G	27G
Mức độ tiêm	Trong da	Bề mặt/ trong da/ niêm mạc môi	Hạ bì sâu/ niêm mạc môi	Dưới da/ trên màng xương/ hạ bì sâu	Dưới da/ trên màng xương

 

Tên thương mại	Juvederm Ultra XC	Juvederm Ultra Plus XC
Công nghệ sản xuất	Hylacross	Hylacross
1 hay 2 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	24mg/ml	24mg/ml
Mức độ liên kết chéo	6%	8%
Kim	30G	27G
Mức độ tiêm	Trung bì	Trung bì và / hoặc hạ bì sâu

Belotero: filler HA với sự nổi tiếng về an toàn (hình 2.30)

Dòng sản phẩm Belotero được sản xuất và tiếp thị bởi Merz Pharmaceutical GmbH (Đức) và đầu tiên được phát triển bởi Anteis S.A, Thụy Sĩ, với tên thương mại là Esthélis (bảng 2.7). Belotero đạt chứng nhận CE vào năm 2005 và được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2011. Mặc dù ra đời tương đối muộn trên thị trường, Belotero vẫn được công nhận rộng rãi trong những năm qua nhờ tính an toàn và hiệu quả của filler HA 1 pha. Dòng sản phẩm Belotero được xây dựng dựa trên công nghệ Cohesive Polydensified Matrix (CPM) liên quan đến ứng dụng thứ 2 của phân tử HA để tạo liên kết chéo với BDDE dư còn lại sau phản ứng tạo liên kết chéo ban đầu. Điều này dẫn đến 1 ma trận gel lỏng nhưng có độ liên kết cao chỉ có ở Belotero, có các mức độ liên kết chéo khác nhau cùng tồn tại trong cùng 1 chất gel (hình 2.31). Sự có mặt của vùng có mật độ gel cao mang lại khả năng làm đầy và tuổi thọ cao hơn cho sản phẩm trong khi mật độ gel thấp ít dẻo hơn giúp dễ tiêm hơn và phân phối/ tích hợp sản phẩm đồng nhất hơn vào mô. Chứa 1 số cấp độ mật độ trong cùng 1 sản phẩm cũng cho phép duy trì khả năng đàn hồi tốt hơn và giúp chống lại lực tác dụng bởi cơ mặt sau khi tiêm. Các nghiên cứu cho thấy, các sản phẩm sử dụng công nghệ CPM có tính liên kết cao hơn đáng kể so với các sản phẩm dựa trên công nghệ VYCROSS hoặc NASHA [13]. Các sản phẩm CPM cũng được chứng minh là có modul đàn hồi E’ và lực bình thường Fn cao hơn các sản phẩm VYCROSS hoặc NASHA dưới tác dụng của lực nén [15]. Vì những lý do này mà Belotero có thể chứng minh khả năng làm đầy tương đương với các sản phẩm của NASHA, mặc dù có G’ thấp hơn đáng kể. Đáng chú ý là tính liên kết đóng 1 vai trò quan trọng trong tác dụng làm tăng độ phồng của filler HA vì nó cho phép sản phẩm duy trì thể tích và hình dạng ngay cả ở những vùng di động nhiều như rãnh cười, rãnh marionette và vùng trán.

Ngoài hiệu quả đã được chứng minh, 1 ưu điểm khác của Belotero nằm ở tính an toàn và khả năng dung nạp tốt. Nhờ độ nhớt thấp, Belotero dễ dàng được đưa vào lớp hạ bì theo cách phân bố và khuếch tán hơn, cho phép tạo ra kết quả mịn màng, đều, ít xảy ra hiệu ứng Tyndall hơn. Đáng chú ý nhất là không có trường hợp bị u hạt nào được báo cáo do tiêm Belotero kể từ khi chúng được tung ra thị trường vào năm 2005. Nó cũng liên quan đến tỷ lệ biến chứng miễn dịch chậm thấp nhất trong số các filler HA hiện có cho đến nay.

Dòng sản phẩm Betolero cũng bao gồm 1 loạt các sản phẩm phù hợp với chỉ định và độ sâu tiêm khác nhau. Betolero Volume có nồng độ HA cao nhất (26mg/ml) và có mức độ liên kết chéo cao nhất trong các sản phẩm CPM, và do đó có modul cắt G và modul đàn hồi E’ cao nhất. Do đó nó phù hợp để đưa vào các mặt phẳn sâu để khôi phục thể tích vùng mặt. Betolero Intense có nồng độ HA là 25.5mg/ml và có độ nhớt và độ đàn hồi nằm giữa Betolero Volume và Betolero Balance. Dù sao thì nó vẫn lý tưởng để khôi phục thể tích vùng mặt vì Fn (áp lực thường) và khả năng liên kết cao hơn so với Betolero Volume. Do đó, nó được chỉ định để tiêm vào lớp hạ bì sâu hoặc mô dưới da để điều chỉnh các nếp nhăn sâu hơn (ví dụ rãnh mũi má) hoặc để tăng thêm thể tích ở môi và trán. Betolero Balance có nồng độ HA là 22.5mg/ml , độ nhớt và độ đàn hồi thấp nhưng có độ liên kết cao nhất trong số các sản phẩm CPM. Là 1 filler mềm, dễ dàn trải, Betolero Balance có khả năng tích hợp lan tỏa và đồng đều vào mô giúp nó thích hợp để tiêm vào các mặt phẳng nông của hạ bì. Nó thích hợp không chỉ để chỉnh sửa các nếp nhăn vừa phải mà còn để tiêm hidro lifting vào lớp hạ bì để cải thiện độ đàn hồi của da và để làm nổi bật đường viền môi. Cuối cùng, Betolero Soft có nồng độ HA (20mg/ml) và mức độ liên kết chéo thấp nhất trong số các sản phẩm CPM và do đó có độ nhớt thấp nhất. Ngược lại, chính những đặc điểm này đã tạo nên 1 kết cấu mềm mại, dễ dàn trải, khiến nó trở nên lý tưởng để sử dụng ở bề mặt lớp hạ bì hoặc ở những vùng có mô mỏng bao phủ như vùng quanh mắt và cổ.

Bảng 2.7: Các sản phẩm Betolero (kích thước hạt và MoD không được tiết lộ bởi công ty)

Tên thương mại	Betolero Soft	Betolero Balance	Betolero Intense	Betolero Volume
1 hay 2 pha	1 pha	1 pha	1 pha	1 pha
Nồng độ HA	20mg/ml	22.5mg/ml	25.5mg/ml	26mg/ml
Khả năng nâng đỡ mô	+	++	+++	++++
Kim	30G	30G , 27G	27G	27G , 30G
Mức độ tiêm	Bề mặt đến giữa hạ bì	Giữa đến hạ bì sâu	Hạ bì sâu đến mô dưới da	Hạ bì sâu Mô dưới da
				Trên màng xương

YVOIRE: filler HA đầu tiên của Hàn Quốc (hình 2.32)

YVOIRE là filler HA đầu tiên của Hàn Quốc được phát triển vào năm 2011 với công nghệ liên kết chéo HICE (High Concerntration Equalized) (bảng 2.8). Các sản phẩm YVOIRE của LG Chem (Hàn Quốc) là filler HA 2 pha, được phân loại dựa theo kích thước hạt HA để phù hợp mới mục đích và cách sử dụng. Công nghệ liên kết chéo HICE là công nghệ độc quyền của LG Chem, có thể đạt được hiệu quả liên kết chéo cao ngay cả khi thêm 1 lượng nhỏ chất xúc tác liên kết chéo vào bằng cách phân tán đồng đều các chất xúc tác liên kết chéo và nồng độ cao HA có khối lượng phân tử lớn. Là kết quả của công nghệ liên kết chéo, YVOIRE là sản phẩm filler đã được sử dụng ổn định trong hơn 10 năm qua và được công nhận về độ đàn hồi và độ an toàn cao nhờ sử dụng ít chất xúc tác tạo liên kết chéo. Nguyên liệu HA thô được sử dụng trong YVOIRE đã được liệt kê trong Drug Master File (DMF) của FDA Hoa Kỳ và được chứng nhận bởi EDQM châu Âu (Cục Quản lý Chất Lượng thuốc và Chăm sóc sức khỏe châu Âu) đảm bảo công nhận quốc tế liên quan đến an toàn và công nghệ ở nước ngoài.

YVOIRE Classic/ Classic Plus có kích thước hạt gel nhỏ nhất (350­400pm) và độ đàn hồi thấp nhất thích hợp để cải thiện nếp nhăn. YVOIRE Volume / Volume Plus có kích thước hạt lớn hơn (800-900 pm) so với Classic thì có độ đàn hồi cao hơn, phù hợp cho các nhu cầu làm đầy phổ biến. Khi YVOIRE Classic hoặc YVOIRE Volume được sử dụng cho các nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên, phân chia khuôn mặt, với 58 và 57 đối tượng so sánh mức độ NLFs từ trung bình đến nặng so với Restylane Lift tương ứng, cho kết quả điều chỉnh hiệu quả rãnh mũi má và độ an toàn tương đương (p<0.052) [23]. YVOIRE Contour/ Contour plus thích hợp cho những vùng yêu cầu khả năng nâng đỡ mô có độ đàn hồi cao nhất. Vì YVOIRE Contour/ Contour plus có thành phần hạt kép cho khoảng trống giữa các hạt lớn (1400pm) được lấp đầy bằng các hạt nhở hơn (350pm), nó cho lực tiêm liên tục, dẫn đến bề mặt mịn màng và tự nhiên trên khuôn mặt. Trong nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên với 83 đối tượng để điều trị làm đầy vùng má trước, không có sự khác biệt thống kê (p<0.05) về hiệu quả và độ an toàn của YVOIRE Contour khi so sánh với Restylane SubQ ở tuần thứ 26 và 52 sau điều trị [23]. Các sản phẩm được thêm lidocain để giảm đau sau tiêm. Nồng độ HA của sản phẩm không có lidocain là 22mg và nồng độ HA của sản phẩm có lidocain là 20mg. Ngay sau khi điều trịcos hơn 90% đối tượng được điều trị bằng YVOIRE Classic Plus hoặc YVOIRE Volume Plus đã báo cáo giảm đau sau khi so sánh với người được điều trị bằng YVOIRE Classic hoặc YVOIRE Volume tương ứng ở mặt phân chia ngẫu nhiên, ở 1 nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên. Điều đó nói lên rằng hiệu quả lâm sàng và hồ sơ an toàn của YVOIRE Classic Plus hoặc YVOIRE Volume Plus tương đưđươnvoiws YVOIRE Classic hoặc Volume tương ứng [27].

YVOIRE Y-Solution được phát triển để tăng tính liên kết, thường thấp hơn tron filler 2 pha. Để đáp ứng cả độ đàn hồi và độ liên kết cao, YVOIRE Y-solution là hiện thiện thân của công nghệ liên kết chéo S-HICE (Superior, Stable High Concentration Equalized) tiên tiến hơn HICE để đạt được độ liên kết cao hơn. S-HICE là 1 công nghệ được nâng cấp làm tăng độ bền và độ liên kết giữa các hạt nhỏ thông qua quá trình tạo hạt khác nhau. Dựa trên công nghệ liên kết chéo S-HICE, YVOIRE Y-solution là filler có khả năng nâng đỡ mô cao, đạt được bằng cách kết hợp ưu điểm của filler 1 pha có độ liên kết cao và filler 2 pha có độ đàn hồi cao. YVOIRE Y-solution được ra mắt lần đầu tiên tại Hàn Quốc vào năm 2018 với 3 sản phẩm bao gồm Y-solution 360, Y-solution 540 và Y-solution 720. Tất cả các sản phẩm YVOIRE Y-solution đều chưa lidocain, nồng độ HA của chúng lần lượt là 12mg, 20mg và 20mg với MoD lần lượt là 2.4%, 3.5% và 3.3%.

Bảng 2.8: Các sản phẩm YVOIRE

Tên thươ ng mại	Y – solutio n 360	Y – solutio n 540	Y – solutio n 720	YVOIRE Classic S	YVOIRE Classic Plus	YVOIRE Volum e S	YVOIRE Volum e Plus	YVOIRE Contou r	YVOIRE Contou r Plus
Công nghệ	S-HICE	S-HICE	S-HICE	HICE	HICE	HICE	HICE	HICE	HICE
1  hay 2  pha	Y- phasic	Y- phasic	Y- phasic	2 pha	2 pha	2 pha	2 pha	2 pha	2 pha
Nồng độ HA	12mg/ ml	20mg/ ml	20mg/ ml	22mg/ ml	20mg/ ml	22mg/ ml	20mg/ ml	22mg/ ml	20mg/ ml
Khả năng nâng đỡ mô	+	+++	++++	++	++	+++	+++	++++	++++
Kim	29G	27G	27G	27G, 30G	27G, 30G	27G	27G	23G	23G
Mức độ tiêm	Trên hạ bì	Hạ bì sâu	Mô dưới da/ trên màng xương	Hạ bì sâu	Hạ bì sâu	Hạ bì sâu/ mô dưới da	Mô dưới da/ trên màng xương	Mô dưới da/ trên màng xương	Mô dưới da/ trên màng xường
Kích thước hạt	230pm	360pm	360pm	400pm	400pm	900pm	900pm	1300p m 350pm	1300p m 350pm

Neuramis: đại diện cho filler HA mền Hàn Quốc (hình 2.33)

Neuramis là 1 dòng filler HA 1 pha được phát triển bởi tập đoàn Medytox (Hàn Quốc) (bảng 2.9). Kể từ khi sản phẩm đầu tiên Neuramis Deep được chứng nhận CE năm 2011, thì1 chuỗi đầy đủ các sản phẩm chứa lidocain đã được phát triển, có tên là Neuramis Light lidocain, Neuramis Lidocain và Neuramis Volume Lidocain. Hiện tại Neuramis

Deep và Neuramis Deep Lidocain đã được chứng nhận CE. Qua quá trình sản xuất độc quyền mang tên công nghệ “SHAPE” (Stabilized Hyaluronic Acid and Purification Enhancement), liên kết chéo hoàn toàn phù hợp của HA được hình thành, dẫn đến 1 gel HA có độ liên kết cao. Không có HA không có liên kết chéo được thêm vào sản phẩm cuối cùng chứa nồng độ HA là 20mg/ml. Để đảm bảo an toàn và chất lượng sản phẩm, chỉ sử dụng HA có chất lượng cao đã được đăng ký trong DMF Hoa Kỳ và trong EDQM châu Âu. Nồng độ HA của tất cả các sản phẩm là 20mg/ml.

Dòng Neuramis Lidocain cung cấp 4 sản phẩm với các mức độ liên kết chéo khác nhau để phù hợp với các nhu cầu khác nhau (bảng 2.9). Neuramis Light Lidocain là 1 HA có ít liên kết chéo được dùng để tiêm vào lớp hạ bì để cải thiện các nếp nhăn nhỏ. Neuramis Lidocain và Neuramis Deep Lidocain sử dụng nhằm mục đích phục hồi mô ở lớp giữa trung bì đến trung bì sâu. Trong 1 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nửa mặt, Neuramis Deep Lidocain đã được chứng minh có khả năng chỉnh sửa rãnh cười tốt hơn đáng kể so với Restylane Lift tối đa trong 24 tuần (p<0.05) [29]. Neuramis Volume Lidocain là sản phẩm HA có liên kết chéo mạnh nhất được dùng để tiêm vào lớp mô dưới da và / hoặc lớp trên màng xương. Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôm, so sánh Neuramis Volume Lidocain co kết quả về hiệu quả và độ an toàn tương tự Juvederm Voluma trong việc phục hồi thể tích vùng giữa khuôn mặt ở 88 đối tượng [30].

Bảng 2.9: Đặc điểm kỹ thuật của loạt sản phẩm Neuramis Lidocain

Tên thương mại	Neuramis Light Lidocain	Neuramis Lidocain	Neuramis Deep Lidocain	Neuramis Volume Lidocain
Công nghệ	SHAPE	SHAPE	SHAPE	SHAPE
1 hay 2 pha	1	1	1	1
Nồng độ HA	20	20	20	20
Khả năng nâng đỡ mô	+	++	+++	++++
Kim	30	30	27	27
Mức độ tiêm	Bề mặt đến giữa hạ	Giữa đến hạ bì sâu	Giữa đến hạ bì sâu	Mô dưới da/ trên màng xương

e.p.t.q: filler HA ưu tiên hàng đầu về sự an toàn (hình 2.34)

e.p.t.q (epitique) (JETEMA, Hàn Quốc), là 1 loại filler HA 1 pha đước phát triển vào năm 2017 bởi áp dụng công nghệ 2CM (2 Cross-linking Method) và đạt được chứng nhận CE cho e.p.t.q Lidocain vào năm 2020. Công nghệ 2CM không chỉ tận dụng liên kết chéo hóa học mà còn cả liên kết chéo vật lý, để có thể đạt được hiệu quả liên kết chéo tối đa với lượng BDDE tối thiểu để tạo ra 1 cấu trúc dạng tổ ong cứng chắc và ổn định. e.p.t.q có mức sửa đổi MoD trong phạm vi 1% với đầu vào tối thiểu của liên kết chéo cho tính an toàn tuyệt vvờ, nhưng vân xgiuwx được tính liên kết cao. Sử dụng công nghệ nghiền gọi là quy trình Downing, e.p.t.q có các hạt mịn và đồng nhất. Nhờ những hạt mịn này, e.p.t.q có thể được tiêm bằng kim nhở (30G). Thông thường, các sản phẩm chứa hạt gel kích thước lớn không nên sử dụng với kim nhỏ do có thể ảnh hưởng đến kích thước hạt và trạng thái cân bằng lưu biến [31].

e.p.t.q được phân loại theo độ nhớt và độ đàn hồi của nó: S100, S300, S500 (bảng 2.10) [29]. Cả 3 đều có nồng độ HA là 24mg/ml và chứa lidocain giảm đau. Trong khi e.p.t.q là filler 1 pha với công thức gel mềm, nó có kích thước đồng nhất với khả năng tạo hình tuyệt vời. Ngoài ra, do quá trình sản xuất của con người tập trung vào vấn đề an toàn như hàm lượng trình liên kết tối thiểu (MoD khoảng 1%), tỷ lệ phản ứng quá mẫn chậm dường như thấp hơn 0.1% dưạ trên kinh nghiệm của tôi khi sử dụng 2.000 ống tiêm trong 2 năm qua.

Bảng 2.10: Các sản phẩm e.p.t.q

Tên thương mại	e.p.t.q Lidocain s1qq	e.p.t.q Lidocain S300	e.p.t.q Lidocain S500
Công nghệ	2CM	2CM	2CM
Pha	1	1	1
Nồng độ HA	24	24	24
Khả năng nâng đỡ mô	+	+++	++++
Kim	27	27	27
Mức độ tiêm	Hạ bì	Hạ bì sâu	Mô dưới da
Kích thước hạt	310	310	310
MoD (%)	1.18	1.53	1.89

Các loại chất làm đầy tiêm khác

Collagen Fillers

Là 1 thành phần quan trọng của da có khả năng tạo ra sức mạnh và khả năng phục hồi của da, collagen là vật liệu đầu tiên được sử dụng để làm đầy trong mô mềm. Filler dựa trên collagen đầu tiên được USFDA chấp thuận sử dụng vào đầu những năm 1980 dựa trên collagen bò là ZYDERM 1 (collagen bò 35mg/ml) và ZYDERM 2 (collagen bò 65mg/ml) và ZYPLAST (collagen bò 35mg/ml, liên kết chéo với glutaraldehyde) (Allergan, CA, US) [3]. Phiên bản của Nhật Bản là Koken Atelocollagen ( công ty Koken Nhật Bản), cũng có nguồn gốc từ bò. Tuy nhiên, do có nguồn gốc từ động vật, những filler collagen bò này được yêu cầu làm xét nghiệm dị ứng trước 4 tuần điều trị, mặc dù xét nghiệm âm tính nhưng vẫn không loại trừ nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng. Tuy nhiên, với sự ra đời và thống trị của chất làm đầy HA, filler collagen bò nhanh chóng không còn được sử dụng trên toàn cầu, điều này khiến cho Allergan cuối cùng phải chấm dứt việc cung cấp ZYDERM và ZYPLAST vào năm 2010. Trong khi đó, EVOLENCE (Jonhson & Jonhson, New Jersey, US) là chất làm đầy collagen có nguồn gốc từ lợn (collagen lợn 30mg/ml), đã được USFDA phê duyệt vào năm 2008 [3]. Lợi ích của EVOLENCE là chúng có liên kết chéo, do đó cho kết quả lâu dài hơn so với các chất làm đầy collagen trước đó và không yêu cầu xét nghiệm dị ứng. Tuy nhiên, mặc dù có những ưu điểm này, nhứng J&J vẫn buộc phải ngừng cung cấp EVOLENCE vào năm 2009 do thị trường ngày càng ít quan tâm đến chất làm đầy collagen. Trong khi đó, COSMODERM và COSMOPLAST (Allergan, CA) là chất làm đầy collagen có nguồn gốc từ mô người và được USFDA phê duyệt vào năm 2003 nhưng sau đó cũng đã ngừng sản xuất vào năm 2010.

Bàn luận: chất làm đầy collagen mặc dù tạo ra bước đột phá mới bằng cách đi tiên phong trong thị trường chất làm đầy dạng tiêm, nhưng giá trị của chúng ngày nay chủ yếu là lịch sử, vì chúng đã trở thành lỗi thời bởi nguy cơ xảy ra phản ứng dị ứng và tác dụng ngắn từ 3-6 tháng. Điều đó nói lên rằng, cần phải chấp nhận chất làm đầy collagen cung cấp khả năng tạo hình tốt và dễ dàng dàn trải vào các mô trong khi không xảy ra hiệu ứng Tyndall, điều này làm chúng trở nên lý tưởng để điều trị các nếp nhăn nhỏ ở vùng da mỏng như quanh mắt.

Chất làm đầy vĩnh viễn

PMMA ( Polymethyl Methacrylate)

PMMA ( Polymethyl Methacrylate) là 1 chất thường được sử dụng trong phẫu thuật chỉnh hình làm cement xương trong cơ thể con người (hình 2.35). BellaFill ( tập đoàn Suneva Medical, Mỹ) là 1 chất làm đầy vĩnh viễn dựa trên PMMA chứa các vi cầu PMMA có bề mặt mịn, kích thước 30-50pm được thiết kế để tránh đại thực bào [31] (hình 2.36). Năm 2006, PMMA dạng tiêm đã được USFDA phê duyệt dưới tên thương mại ArteFill (Artes Medical, US), theo đó, ArteFill trở thành chất làm đầy mô mềm vĩnh viễn đầu tiên được USFDA chấp thuận. ArteFill được đổi tên thành BellaFill vào năm 2014. BellaFill bao gồm các vi cầu PMMA lơ lửng trong 3.5% collagen bò với tỷ lệ 1:4 [30]. Theo thời gian, collagen được hấp thu và các hạt vi cầu PMMA hoạt động như 1 giàn giáo để kích thích sinh tổng hợp collagen. Trong phạm vi sản phẩm chứa collagen bò làm chất vận chuyển, cần phải thực hiện kiểm tra dị ứng trước khi điều trị bằng BellaFill. Mặc dù các tác dụng phụ hiếm gặp, bao gồm phản ứng dị ứng, u hạt, biến dạng và viêm [30]. Cần thận trọng khi sử dụng vì PMMA là 1 hợp chất tổng hợp và không thể phân giải với các tác nhân phân giải nếu có vấn đề xảy ra.

Bàn luận: Tính lâu dài của chất làm đầy ngụ ý rằng bất kỳ biến chứng tiềm ẩn nào phát sinh từ chất làm đầy đều tồn tại vĩnh viễn. Để tránh khó chịu bất ngờ trong cuộc sống, các học viên, trừ những người táo bạo nhất, được khuyên nên tránh xa các phương pháp lâu dài này.

PAAG (Polyacrylamide Gel)

PAAG (Polyacrylamide Gel) là 1 loại polyme cao phân tử được sử dụng làm thành phần trong sản xuất kính áp tròng mềm (hình 2.37). Chất làm đầy mô mềm vĩnh viễn chứa PAAG được phát triển lần đầu tiên vào năm 1980 tại Ukraine với tên thương mại là Interfall và được cấp chứng nhận CE vào năm 2001 tại Đan Mạch với tên thương mại là Aquamid (Contura International A/S, Demark). Aquamid là 1 sản phẩm hydrogel kết hợp 2.5% polyacrylamide liên kết chéo và 97.5% nước, được cho là có kết cấu tự nhiên và khả năng tương thích sinh học thuận lợi [31]. Tuy nhiên, u hạt, biến dạng và sự di chuyển của sản phẩm thường được quan sát sau khi sử dụng nó [33]. Thật may mắn, sản phẩm có thể được loại bỏ thậm chí vài năm sau khi điều trị bằng cách sử dụng dung dịch muối gấp 2-3 lần thể tích PAAG đã tiêm, sau đó xoa bóp mạnh 3-5m và chọc thủng bằng kim 18G hoặc vết rạch, sau đó về cơ bản sản phẩm có thể được vắt kiệt (hình 2.38) [32,33]. Trước những dư luận tiêu cực xung quanh các biến chứng từ Amazing gel (công ty Fuhua High Molecular, Trung Quốc), tiêm để nâng ngực, PAAG phần lớn đã không còn được ưa chuộng và thực tế đã không còn được sử dụng nữa. Trong khi Aquafilling (Séc), bao gồm PAAG (2%) và nước 98 % đã được giới thiệu ra thị trường 1 vài năm trước tuyên bố là có thể phân giải với nước muối thông thường, Aquafilling tiêm, như với Aquamid không thể bị hòa tan chỉ đơn giản bằng cách sử dụng tác nhân phân giải (hình 2.39).

Chất làm đầy kích thích collagen

Trước năm 2000, chất làm đầy mô mềm được phát triển chủ yếu để sử dụng như chất làm tăng thể tích hoặc làm đầy, chất làm đầy collagen hoặc HA được tiêm để tăng thể tích cho vùng mặt bị thiếu hụt thể tích. Từ năm 2000 trở đi, xu hướng phổ biến trong phát triển chất làm đầy mô mềm chuyển từ chất làm đầy thay thế sang chất làm đầy phân hủy sinh học polyme cao phân tử có khả năng kích thích sinh học collagen trong vùng được tiêm trong khi chúng bị phân hủy từ từ trong cơ thể. Những chất làm đầy kích thích collagen này còn được gọi là chất làm đầy kích thích sinh học, được biết là mang lại tuổi thọ tốt hơn so với chất làm đầy HA. Ví dụ chính bao gồm, chất làm đầy dựa trên canxi hydroxylapatite (CaHA), PLLA, PDLLA, PCA và PDO. Tuy nhiên, việc sử dụng chất làm đầy kích thích sinh học mang lại những rủi ro và thách thức liên quan, bao gồm sự biến đổi của từng cá nhân trong quá trình tổng hợp collagen, sự hình thành nốt sần do sản xuất quá mức collagen và sự gồ ghề trên bề mặt do các nốt sần cao lên. Quan trọng nhất, kết quả của chất làm đầy kích thích sinh học vẫn không thể thay đổi trong trường hợp lạc chỗ hoặc biến chứng. Do đó, nên tránh sử dụng chúng ở những vùng da mặt không lành lặn với lớp da mỏng, ví dụ quanh mắt hoặc niêm mạc môi.

Chất làm đầy Calcium Hydroxylapatite (CaHA)

Calcium Hydroxylapatite (Ca10(PO4)6(OH)2) hay CaHA là chất khoáng chính cấu tạo nên răng và xương. Thành phần tương tự sỏi mật hoặc sỏi tiết niệu, chúng đã được sử dụng lâu trong phẫu thuật chỉnh hình hoặc ứng dụng trong nha khoa làm vật liệu trám răng hoặc vật liệu tái tạo nha khoa. Chất làm đầy Canxi hydroxylapatite bao gồm 30% CaHA và 70% natri carboxymethylcellulose (CMC), glycerine và nước vô trùng. Các CaHA là các vi cầu mịn có đường kính từ 25-45pm được thiết kế để không bị thực bào bởi đại thực bào (hình 2.40). Sau khi được đưa vào mô mềm, các vi cầu CaHA tạo ra sự tân tạo tại vị trí tiêm trong khi bản thân chúng từ từ bị phân hủy thành các ion canxi và photphat, và bị loại bỏ hoàn toàn khỏi cơ thể [34] (hình 2.41). Trong khi đó, chất mang gel, CMC cung cấp thể tích ban đầu trong vài tuần đến vài tháng sau tiêm, sau đó dần bị tiêu biến, để lại vị trí để collagen lấp đầy khoảng trống [35].

Radiesse (Merz, Đức) là chất làm đầy CaHA đầu tiên được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2001 để điều trị chứng rối loạn chức năng dây thanh âm và lấp đầy khoảng trống của xương (hình 2.42). Vào năm 2006, nó đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị các nếp nhăn nghiêm trọng trên khuôn mặt và / hoặc chứng teo mỡ trên khuôn mặt ở những người bị HIV. Mặc dù được cấu tạo chủ yếu từ canxi, nhưng Radiesse không hóa lỏng hoặc canxi hóa trong mô mềm hoặc màng xương – nơi mà chúng được đặt vào [36]. Không có trường hợp nào được báo cáo là có sự tạo xương xảy ra do tiêm Radiesse vào mô mềm [34]. Về lý thuyết điều này do sự phát triển của tế bào mới ở nơi CaHA được cấy vào là phù hợp với mô xung quanh, và các tế bào mới thì không biệt hóa thành các loại tế bào khác [34].

Mặc dù Radiesse được biết có tuổi thọp kéo dài vài năm, nhưng ban đầu bệnh nhân có thể cảm nhận được tác dụng chỉ là tạm thời và tồn tại trong thời gian ngắn khi chất mang gel bị xẹp xuống sau vài tuần đến vài tháng sau tiêm. Trong trường hợp như vậy, sẽ hữu ích nếu tiêm thêm 1 mũi sau điều trị 1-2 tháng [36]. Cũng cần lưu ý rằng việc tiêm Radiesse có thể gây đau do pH của sản phẩm (6.8-8.0) nằm ngoài phạm vi pH bình tường của cơ thể người. Pha 1.3ml Radiesse với 0.2ml lidocain trước khi tiêm có thể giúp giảm đau đáng kể [36]. Radiesse cũng có xu hướng gây sưng ban đầu lớn hơn chất làm đầy HA do chất mang gel của nó. Do đó tốt nhất là tránh tiêm lượng lớn Radiesse vào cùng 1 vị trí, trong 1 lần tiêm duy nhất. Thay vào đó, tốt hơn là sử dụng phương pháp tiếp cận từng bước với các lần điều trị cách nhau từ 2-4 tuần cho đến khi đạt kết quả mong muốn. Một biến chứng đáng lưu ý của Radiesse là hình thành các nốt sần cứng sau khi tiêm bolus ở những vùng có da mỏng như quanh mắt hoặc niêm mạc môi. Cần phải phẫu thuật cắt bỏ hoặc điều trị bằng cách tiêm triamcinolone trong trường hợp hình thành nốt sần [37]. Ngược lại, sự hình thành u hạt do phản ứng của cơ thể với chất lạ không thường xuyên xảy ra do Radiesse so với các chất làm đầy vĩnh viễn khác, PLLA hoặc thậm chí cả chất làm đầy HA [37-39]. Có thể giải quyết các phàn nàn về đường viền không đều hoặc chỉnh sửa quá mức trong vòng 2 tuần đầu tiên bằng cách dùng kim 18G chích rạch vết tiêm và lấy sản phẩm ra theo cách thủ công qua vết chích. Tuy nhiên, trong trường hợp thời gian đáng kể đã qua kể từ lần điều trị ban đầu thì phẫu thuật cắt bỏ hoặc tiên triamcinolone trở thành lựa chọn duy nhất.

Bàn luận: Radiesse đã trở thành 1 cột mốc mới trong quy trình làm đầy gương mặt kể từ khi nó được tung ra thị trường. Tuy nhiên, sự phổ biến và tính linh hoạt ban đầu của nó đã sớm bị hạn chế bởi những nhược điểm như sưng tấy ban đầu đáng kể, hình thành nốt sần khi tiêm bolus và nguy cơ phát triển quá mức của các sợi collagen có thể ngăn cản đường đi của cannula trong lần điều trị thứ 2 hoặc thứ 3. Hơn nữa, do sản phẩm không thể bị hòa tan trong các tác nhân đảo ngược nên làm đầy khuôn mặt không thể để xảy ra sai sót. Những yếu tố này kết hợp với nhau hạn chế việc sử dụng rộng rãi Radiesse trong ứng dụng làm đẹp vùng mặt. Tuy nhiên, tác dụng kích thích sinh học sản sinh collagen của Radiesse đã được sử dụng phổ biến cho mục đích làm săn chắc da bằng cách pha loãng sản phẩm 2-3 lần với nước muối sinh lý và lidocain để tiêm vào bề mặt lớp dưới da [40]. Ví dụ như trẻ hóa nếp nhăn ở cổ và mu bàn tay.

Chất làm đầy PCL (hình 2.43)

Polycaprolactone (PCL) là 1 loại polyme có khả năng phân hủy sinh học từ lâu đã được sử dụng làm chỉ khâu phẫu thuật trong y tế (hình 2.24). Chất làm đầy mô mềm dựa trên PCL được bán trên thị trường với tên Ellansé (AQTIS Medical, Hà Lan). Ellansé đại diện cho chất làm đầy polyme cao phân tử có thể phân hủy sinh học bao gồm 30% PCL lơ lửng trong 70% CMC. Tương tự Radiesse, Ellansé dựa trên PCL bao gồm các vi cầu mịn kích thước 25-50pm để tránh đại thực bào. Sau khi được tiêm, các vi cầu PCL sẽ thúc đẩy hình thành collagen mới trong các mô xung quanh và dần phân hủy thành nước và CO₂, sau đó chúng được loại bỏ khỏi cơ thểcơchaats mang gel CMC cung cấp khả năng điều chỉnh thể tích ngay lập tức trong những tuần hoặc tháng đầu tiên và tiêu biến trong 3 tháng để được thay thế bằng collagen mới. Tóm lại, ngoài sự khác biệt về thành phần hoạt chất, Ellanse có nhiều điểm tương đồng với Radiesse về thành phần, cơ chế hoạt động, chỉ định và biến chứng.

PLLA (Poly-L-Lactic Acid) (hình 2.45)

PLLA (Poly-L-Lactic Acid) là 1 polyme tương hợp sinh học có khả năng phân hủy sinh học đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành y tế từ những năm 1970 như chỉ khâu phẫu thuật có thể hấp thụ hoặc làm vật liệu cấy ghép, đinh ghim và lợi giả trong xương trong phẫu thuật chỉnh hình hoặc thủ thuật nha khoa (hình 2.46). Sculptra (Galderma, Thụy Sĩ) là 1 công thức bao gồm bột đông khô PLLA đã nhận được chứng nhận CE vào năm 1999 và được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị chứng teo mỡ vùng mặt ở bệnh nhân HIV vào năm 2003 [41]. Sau đó vào năm 2009, nó đã được FDA chấp thuận cho việc điều chỉnh các nếp nhăn và các rãnh trên khuôn mặt tại thị trường Hoa Kỳ. Sau khi được đưa vào mô, PLLA đàn bị phá vỡ thành các mono acid lactic trong vòng 24 tháng thông qua quá trình thủy phân không có enzyme [42]. Trong quá trình này, nó tạo ra tình trạng viêm có kiểm soát tại khu vực được tiêm để kích thích sản xuất collagen [43]. Sau đó, acid lactic được chuyển hóa thành CO2 và nước và được bài tiết ra khỏi cơ thể 1 cách tự nhiên [44]. Các vi hạt PLLA có trong sản phẩm ở dạng tinh thể không đều thay vì vi cầu mịn. Scultra chỉ chứa hạt PLLA có đường kính 40-60pm để tránh đại thực bào [44]. Các thành phần khác có trong bột ngoài PLLA bao gồm Mannitol và natri. Sculptra có dạng lọ có khối lượng 367.55m, với mỗi lọ chứa PLLA 150mg, CMC 90mg và Mannitol 127.5mg. CMC được đưa vào để đảm bảo sự phân bố đồng đều của các hạt PLLA [45] trong khi mannitol có tác dụng đóng bánh đồng nhất, chắc chắn trong quá trình đông khô cuối cùng [46].

Không giống Radiesse và Ellanse kết hợp chất mang gel, Sculptra ở dạng bột đông khô và do đó yêu cầu khôi phục bằng nước cất vô trùng (sau đây gọi là ‘’nước cất”) 2-72 giờ trước khi sử dụng [47,48]. Với sự có mặt của mannitol trong bột, nên sử dụng nước cất thay vì nước muối để đảm bảo khả năng thẩm thấu thích hợp. Mặc dù thể tích khôi phục được khuyến nghị là 5ml mỗi lọ [48,49], nhưng xu hướng phổ biến trong quá trình tiêm là sử dụng thể tích khôi phục cao hơn là 10ml để giảm thiểu nguy cơ hình thành nốt sần [50]. Thay vì khôi phục với chỉ nguyên nước cất, tốt hơn nên thêm 1-2ml lidocain 1% vào 8-9ml nước cất để pha sản phẩm nhằm giảm thiểu cảm giác khó chịu khi tiêm [50]. Về thời gian, nên pha sản phẩm trước khi sử dụng ít nhất 1 ngày. Sự khôn ngoan của việc khôi phục sản phẩm trước với nước cất và để sản phẩm ở trạng thái đủ hydrat hóa là để đảm bảo sự phân tán đồng đều của các vi hạt PLLA trong hỗn hợp và ngăn chặn sản phẩm vón cục gây ra các nốt sần. Trong khi bảo quản lên đến 3 ngày sau khi được hidrat hóa được mô tả trong dược lý, Sculptra đã khôi phục có thể được bảo quản được 3-4 tuần trong tủ lạnh, miễn là có các biện pháp cần thiết để ngăn ngừa ô nhiễm [50]. Bản thân PLLA không hòa tan trong nước mà trở nên lơ lửng khi được khôi phục bằng nước cất. Mặt khác, CMC và mannitol có thể hòa tan sau khi được khôi phục bằng nước cất sẽ được hidrat hóa. Do đó, chúng tôi khuyến cáo rằng lọ Sculptra 1 khi đã được ngậm nước bằng nước cất nên được khuấy nhẹ trước khi tiêm để đảm bảo phân tán đồng đều và đồng nhất của PLLA. Sau đó dung dịch huyền phù được chuyển từ lọ vào ống tiêm 1ml. Để tránh vô tình gây bầm tím và tiêm Sculptra vào nội mạch nên sử dụng cannula 23G để đưa sản phẩm đồng đều vào mặt phẳng sâu dưới da hoặc trên màng xương. Khu vực duy nhất sử dụng kim 21G là vùng thái dương được bao phủ bằng màng cân dày không dễ bị xuyên thủng bởi cannuca.

Thể tích tiêm cần thiết cho toàn bộ gương mặt bao gồm cả rãnh trước má, má giữa, thái dương dao động từ 1 đến 2 lọ tùy thuộc vào thể tích vùng mặt bị thiếu hụt [48]. Theo các vùng trên khuôn mặt, thể tích sản phẩm được tiêm là 1-2ml đốì với vùng má trước, 2-4ml cho vùng má giữa và 1-3ml cho thái dương mỗi bên. Theo nguyên tắc chung 1 lọ đủ dùng cho 1 lần điều trị trong trường hợp vùng thái dương không cần điều trị. Nếu cần điều trị cho vùng thái dương hoặc có hiện tượng thiếu hụt thể tích vùng mặt nghiêm trọng thì có thể cần 2 lọ trong 1 lần điều trị. Để tránh xuất hiện nốt sần, điều quan trọng là hạn chế tiêm nông hoặc tiêm ở những vùng da mỏng như quanh mắt. Do đó vùng trán, mũi có lớp da mỏng không phù hợp để điều trị bằng Sculptra. PLLA cũng nên tránh điều trị ở những vùng di động nhiều như quanh miệng, môi (hình 2.47). Ngay sau khi tiêm, bạn nên bóp nhẹ nhàng các vùng được điều trị để phân phối PLLA đồng đều khắp mô và tránh hình thành nốt sần. Ngoài ra, bệnh nhân nên được hướng dẫn xoa bóp các khu vực đã được điều trị trong 5 phút x 5 lần/ ngày trong 5 ngày sau khi điều trị (phác đồ 5-5-5) [51].

Hiệu ứng làm đầy xuất hiện ngay sau khi tiêm Sculptra là do sự thay thế thể tích trực tiếp được cung cấp bởi vật liệu hoàn nguyên bao gồm nước cất, sẽ biến mất trong vòng 2-3 ngày sau điều trị kể từ ngày hôm sau. Sản xuất collagen mới từ tiêm PLLA bắt đầu trong 4 tuần kể từ khi điều trị và đạt đỉnh sau tháng thứ 3, với quá trình kích thích sinh học collagen kéo dài hơn 25 tháng. Điều trị bằng Sculptra thường cần khoảng 3 lần tiêm cách nhau 3-4 tuần để cho hiệu quả tốt nhất [51].

Tuy nhiên không giống như các chất làm đầy khác như HA, cho phép bác sĩ hoặc bệnh nhân tùy chỉnh thể tích theo mong muốn, kết quả của Sculptra tùy thuộc vào sự thay đổi của từng cá nhân trong quá trình hình thành collagen mới ở vùng được điều trị. Do đó, tồn tại nguy cơ không thấy được kết quả ngay cả sau khi hoàn thành cả 3 vòng điều trị. Do đó, điều trị bằng Sculptra đòi hỏi nỗ lực tương ứng của bệnh nhân để tối đa hóa khả năng hình thành collagen, ví dụ, bằng cách tránh giảm cân, ăn uống lành mạnh giàu protein và duy trì giấc ngủ đều đặn, chất lượng. Liên quan đến tác dụng không mong muốn, 1 biến chứng cua Sculptra là hình thành nốt sần do sựu phân bố không đồng đều của sản phẩm trong mô và sự kết tụ của PLLA trong sản phẩm được tiêm. Cách phòng tránh tốt nhất là sử dụng hỗn dịch pha loãng thành 10ml và đồng nhất để đảm bảo nó được tiêm đều trong mô. Cũng hữu ích khi bệnh nhân massage định kỳ các khu vực được điều trị trong tuần đầu tiên. Cần lưu ý rằng các nốt sần dễ xuất hiện hơn ở những vùng da mỏng bao gồm quanh mắt và trán. Chúng thường xuất hiện với kích thước bằng hạt đậu lăng hoặc đậu Hà Lan ở 1-2 tháng sau khi tiêm và biến mất trong vòng gần 1 năm. Trong khi đó, có thể cố gắng massage mạnh để làm vỡ các nốt sần 1 cách cơ học [52,53]. Nếu không cải thiện, có thể sẽ cần xem xét làm nhở các hạt PLLA đã kết tụ bằng cách tiêm nước muối vào vùng điều trị. Trong khi đó u hạt là đại diện cho 1 biến chứng khác của Sculptra, cần được phân biệt với nốt sần (hình 2.48). U hạt thường xảy ra sau 3-6 tháng sau tiêm do phản ứng quá mức của cơ thể [51,53]. Mặc dù chúng xuất hiện dưới dạng nốt hoặc sẩn nhưng về mặt mô học, chúng đại diện cho u hạt do vật thể lạ từ bên ngoài. U hạt có thể kèm theo đổi màu da, phù nề, ban đỏ. Các phương pháp điều trị có thể có với u hạt bao gồm tiêm trong da triamcinolone hoặc 5-FU [54]. Nếu u hạt không đáp ứng với tiêm trong da, nên phẫu thuật cắt bỏ. Cần cảnh giác vì u hạt không điều trị có thể tồn tại hơn 10 năm.

Bàn luận: Là 1 chất kích thích sinh học được cung cấp để kích thích chính cơ thể sản sinh collagen, Sculptra có thể là 1 sự thay thế hấp dẫn cho những bệnh nhân muốn trẻ hóa nhưng không muốn sử dụng chất làm đầy dạng tiêm do không thích cấy chất lạ vào mặt. Tuy nhiên hạn chế của Sculptra là kết quả phụ thuộc nhiều vào phản ứng của cơ thể để xây dụng collagen tự nhiên, có thể khác nhau đáng kể giữa các cá thể, do đó, kết quả có thể bị hạn chế nếu như không muốn nói là không đáng kể ở 1 số bệnh nhân. Điểm yếu này có vẻ như được coi là lợi thế của Scultra trong việc xây dựng khối lượng nhỏ nhưng tự nhiên theo thời gian. Gần đầy PLLA cũng đã được sử dụng như 1 chất kích thích sinh học, không chỉ ở tăng cường độ đàn hồi của da, mà còn ở cải thiện lỗ chân lông, vết sẹo, độ sáng và đều màu da qua việc tiêm nông vào lớp dưới da [42].

PDLLA (Poly-D,L-Lactic Acid)

PDLLA (Poly-D,L-Lactic Acid) là 1 đồng phân lập thể của acid polylactic bao gồm các acid D và L – Lactic được sắp xếp theo thứ tự xen kẽ tạo thành 1 cấu trúc chuỗi không đều. Không giống PLLA chỉ bao gồm các acid-L-lactic được đóng gói chặt chẽ, các đồng phân D và L trong PDLLA được đặt cách xa nhau hơn. Điều này làm cho PDLLA có đặc tính mềm, bở với độ cứng giảm và hình dạng vô định hình, không giống PLLA có ở dạng hạt tinh thể [55].

Lenisna (VAIM, Hàn Quốc) và Juvelook (VAIM, Hàn Quốc) là các sản phẩm chứa các vi cầu tạo bọt dạng lưới của PDLLA vô định hình trong hỗn hợp của DMSO (dimethylsulfoxide) và EC (ethylene cacbonate) (hình 2.49). Lenisa và Juvelook được chứng nhận CE vào năm 2020 và được chấp thuận sử dụng ở châu Âu. 1 ưu điểm đáng chú ý của Lenisa và Juvelook là chúng chứa HA thay vì CMC, mặc dù ở dạng không liên kết chéo, cho phép các sản phẩm này điều chỉnh thể tích ngay lập tức trong thời gian điều trị.

1 lọ Lenisa chứa 200mg PDLLA đông khô (PDLLA 170mg, HA 30mg), trong khi Juvelook có trong lọ với liều 50mg (PDLLA 42.5mg, HA 7.5mg). điều đó nói lên rằng, Juvelook không chỉ đơn giản là có đóng gói nhỏ hơn Lenisa, mà nó đặc biệt vì nó được pha chế chỉ chứa vi cầu PDLLA có kích thước 50pm hoặc nhỏ hơn. Kích thước hạt trung bình của Juvelook có đường kính 24pm (20-50 pm) so với 51 pm (50-80 pm) của Lenisa. Điều này cho phép Juvelook được đưa trực tiếp vào lớp hạ bì để tái tạo da mà không lo hình thành nốt sần, điều này giúp phân biệt nó với Sculptra mặc dù điều này làm giảm tuổi thọ và thể tích so với Lenisa [55].

Các vi cầu có trong Lenisa và Juvelook bao gồm cấu trúc xốp đa lỗ, khiến chúng dễ bị thủy phân nhanh hơn từ bên trong (hình 2.50). kết quả là khi bị thủy phân sản phẩm dần bị phá vỡ thành các mono acid lactic trong khoảng từ 1-1.5 năm. Như với PLLA, PDLLA cũng gây ra tình trạng viêm ở vùng được tiêm trong quá trình thoái hóa, kích thích sản sinh collagen mặc dù thời gian và số lượng giảm so với PLLA. Tuy nhiên, điểm này đồng thời cũng có thể là điểm mạnh, vì nó ngụ ý rằng giảm nguy cơ hình thành nốt sần và u hạt. Lenisa thích hợp để bổ sung thể tích, tương tự Sculptra thông qua tiêm vào mặt phẳng sâu dưới da, so sánh với Juvelook bao gồm các hạt mịn hơn, được thiết kế chủ yếu để tái tạo thông qua tiêm vào da.

Cũng giống như Sculptra, Lenisa và Juvelook ở dạng bột đông khô và không bị lơ lửng trong chất gel mang mà thay vào đó, cần phải khôi phục bằng nước cất vô trùng trước khi tiêm. Xem xét rằng bột chứa mannitol, nên sử dụng nước cất thay vì nước muối để hoàn nguyên giúp đảm bảo nồng độ thẩm thấu phù hợp của sản phẩm. Về thể tích pha loãng, Lenisa được pha với 6ml nước cất và 1ml lidocain được thêm vào, trong khi Juvelook được pha với 4ml nước cất và 1ml lidocain được thêm vào [56]. Với Lenisa và juvelook bao gồm nhiều vi cầu và bão hòa dễ dàng hơn so với Sculptra, chúng có thể được sử dụng ngay lập tức sau 30-60phuts hydrat hóa. Tuy nhiên, có thể hữu ích nếu sử dụng máy quay tạo xoáy để khuấy lọ trong khoảng 20p trước khi tiêm hoặc để sản phẩm đã pha 1 ngày hoặc tốt nhất 1 tuần trước khi sử dụng. Các sản phẩm đã pha có thể bảo quản trong tủ lạnh 3-4 tuần với điều kiện tránh bị nhiễm khuẩn.

Ngay trước khi sử dụng, nên lắc nhẹ lọ đã hidrat hóa của Lenisa hoặc Juvelook để có được hỗn dịch đồng đều. Sau đó dung dịch huyền phù được chuyển từ lọ vào ống tiêm 1ml để tiêm vào mô. Để tránh bầm tím và vô tình vào mạch máu nên sử dụng cannula 23G để đưa sản phẩm đồng đều vào mặt phẳng sâu dưới da hoặc trên màng xương. Khu vực thái dương được bao phủ bởi lớp cân dày cannula khó đi qua, nên sử dụng kim 21G. Khi sử dụng sản phẩm để thay thế thể tích bị thiếu hụt, nên sử dung 0.7ml Lenisa hoàn nguyên đã được pha loãng thêm 0.3ml nước muối [56]. Điều này tạo ra hiệu quả tương đương với việc sử dụng Sculptra được pha thành 10ml. Thể tích sản phẩm được tiêm trên mỗi vùng điều trị (mỗi bên) là 1-2ml đối với vùng má trước, 2-4ml với má giữa và 1-3ml đối với thái dương. Mỗi lần điều trị cần 01 lọ nếu vùng thái dương không cần điều trị. Trường hợp điều trị cho cả vùng thái dương và thiếu hụt thể tích nặng trên khuôn mặt thì có thể cần đến 2 lọ cho mỗi lần điều trị. Có thể cân nhắc kết hợp với HA liên kết chéo ở những bệnh nhân muốn bổ sung thể tích ngay lập tức hoặc không muốn điều trị lặp lại. Trong trường hợp đó, khuyến cáo sử dụng 0.7ml Lenisa hoàn nguyên đã pha loãng thêm với 0.3ml HA liên kết chéo[56].

Thể tích tiêm liênn quan phải tương đương với 1.5-2 lần lượng đã được tiêm nếu chỉ sử dụng HA liên kết chéo. Mặc dù kết quả ban đầu có thể không đủ, nhưng thể tích dần trở nên rõ ràng sau tuần thứ 4, khi sản xuất collagen từ việc tiêm PDLLA bắt đầu. Một ưu điểm của Lenisa là giảm thiểu nguy cơ hình thành nốt sần ngay cả khi đưa sản phẩm vào lớp nông của da. Điều này mang lại cho sản phẩm tính linh hoạt, không chỉ để bổ sung thể tích cho khuôn mặt mà còn giúp săn chắc da. Khi được sử dụng để trẻ hóa da, nên thêm 0.5ml nước muối vào 0.5ml Lenisa đã hoàn nguyên để đưa vào lớp dưới da. Ngay sau khi tiêm, sẽ rất tốt nếu như massage các khu vực được điều trị để phân phối PDLLA đều khắp mô, mặc dù xoa bóp nhẹ nhàng hơn so với khi sử dụng Sculptra. Bệnh nhân nên được hướng dẫn để xoa các khu vực điều trị trong 3 phút x 3 lần/ngày x 3 ngày sau khi điều trị (phác đồ 3-3-3) [56].

Ưu điểm lớn nhất của Juvelook là khả năng được đưa trực tiếp vào lớp hạ bì để làm săn chắc da, vì nó giảm thiểu nguy cơ hình thành nốt sẩn ngay cả khi được đưa rất nông vào da. PDLLA được tiêm vào lớp hạ bì có thể hoạt động như 1 chất kích thích sinh học, không chỉ tăng độ đàn hồi của da mà còn cải thiện lỗ chân lông, vết sẹo, độ sáng và độ đều màu của da giống như PLLA [57]. Juvelook có thể sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp với HA liên kết chéo hoặc các thành phần skin-boosting khác như PDRN, chiết xuất nhau thai và exosome, cần thận trọng ở những vùng da mỏng, ví dụ như quanh mắt. Các nốt sần do Juvelook được biết sẽ biến mất trong vòng 1 tháng sau khi massage lặp đi lặp lại bằng thiết bị tần số radio, vì việc áp dụng nhiệt kết hợp áp lực mạnh có thể có hiệu quả trong việc loại bỏ các vi cầu PDLLA có cấu trúc xốp và có điểm nóng chảy là 55-60 độ C, thấp hơn 10 độ C so với PLLA.

Tài liệu tham khảo

1. Glogau RG. Fillers: paradigm shifts produce new challenges. In: Carruthers J, Carruthers A, editors. Soft tissue augmentation. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 3-6.
2. Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB. Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. J Intern Med. 1997;242(1):27-33.
3. Soo-Keun L. Textbook of botulinum toxin and fller. 2nd ed. Seoul: Hanbibook Co; 2018. p. 233-42.
4. Stern R. Hyaluronan catabolism: a new metabolic pathway. Eur J Cell Biol. 2004;83(7):317-25.
5. Lim CY. Are the hyaluronic acid fllers safe? Filler Toxin. 2014;1(2):6-9.
6. Choi S, Choi W, Kim S, Lee SY, Noh I, Kim CW, Choi S. Purifcation and biocompatibility of ferSmented hyaluronic acid for its applications to biomaSterials. Biomater Res. 2014;18:6-16.
7. Roh NK. The truth nobody tells about fllers. Filler Toxin. 2017;4(2):45-9.
8. Kenne L, Gohil S, Nilsson EM, Karlsson A, Ericsson D, Helander Kenne A, Nord LI. Modifcation and cross-linking parameters in hyaluronic acid hydroSgels—defnitions and analytical methods. Carbohydr Polym. 2013;91(1):410-8.
9. Humphrey S, Fotzgeral R. Juvederm family. In: Carruthers J, Carruthers A, editors. Soft tissue augSmentation. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 67-70.
10. Narins RS, Mariwalla K. NASHA Family. In: Carruthers J, Carruthers A, editors. Soft tissue augSmentation. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 17-24.
11. Sundaram H, Cassuto D. Biophysical characteristics of hyaluronic acid soft-tissue fllers and their relSevance to aesthetic applications. Plast Reconstr Surg. 2013;132(4 Suppl 2):5S-21S.
12. Molliard GS, Albert S, Mondon K. Key importance of compression properties in the biophysical characSteristics of hyaluronic acid soft-tissue fllers. J Mech Behav Biomed Mater. 2016;61:290-8.
13. Sundaram H, Rohrich RJ, Liew S, Sattler G, Talarico S, Trévidic P, Molliard SG. Cohesivity of hyaluronic acid fllers: development and clinical implications of a novel assay, pilot validation with a fve-point gradSing scale, and evaluation of six U.S. Food and Drug Administration-approved fllers. Plast Reconstr Surg. 2015;136(4):678-86.
14. Tran C, Carraux P, Micheels P, Kaya G, Salomon D. In vivo bio-integration of three hyaluronic acid fllSers in human skin: a histological study. Dermatology. 2014;228(1):47-54.
15. Park KY, Kim JM, Seok J, Seo SJ, Kim MN, Youn CS. Comparative split-face study of durational changes in hyaluronic acid fllers for mid-face volume augmentation. Dermatol Ther. 2019;32(4):e12950.
16. Fagien S, Bertucci V, von Grote E, Mashburn JH.Rheologic and Physicochemical Properties Used to Differentiate Injectable Hyaluronic Acid Filler Products. Plast Reconstr Surg. 2019;143(4):707e-720e.
17. Monheit GD, Baumann LS, Gold MH, Goldberg DJ, Goldman MP, Narins RS, Bachtell N, Garcia E, Kablik J, Gershkovich J, Burkholder D. Novel hyalSuronic acid dermal fller: dermal gel extra physical properties and clinical outcomes. Dermatol Surg. 2010;36(Suppl 3):1833-41.
18. Rosamilia G, Hamade H, Freytag DL, Frank K, Green JB, Devineni A, Gavril DL, Hernandez CA, Pavicic T, Cotofana S. Soft tissue distribution pattern of facial soft tissue fllers with different viscoelastic properties. J Cosmet Dermatol. 2020;19(2):312-20.
19. Monheit G, Kestemont P, Sundaram H. Hyaluronic acid fllers on the horizon: roundtable discussion. J Drugs Dermatol. 2012;11(8):s26-8; discussion s28.
20. Buntrock H, Reuther T, Prager W, Kerscher M. Effcacy, safety, and patient satisfaction of a monophasic cohesive polydensifed matrix versus a biphasic nonanimal stabilized hyaluronic acid fller after single injection in nasolabial folds. Dermatol Surg. 2013;39(7):1097-105.
21. Mandelson B. Rayleigh scattering. https:// en.m.wikipedia.org/wiki/Rayleigh_scattering.
22. Rootman DB, Lin JL, Goldberg R, Rootman DB. Does the Tyndall effect describe the blue hue periodically observed in subdermal hyaluronic acid gel placement? Ophthal Plast Reconstr Surg. 2014;30(6):524-7.