Kỹ thuật bào chế pellet trong y học

Định nghĩa

Pellet là những hạt nhỏ, có hình cầu kích thước từ 0.25 đến 1,5 mm, được bào chế bằng cách phối hợp dược chất rắn với các tá dược dính thích hợp.

Pellet thường là bán thành phẩm, được đóng trong các nang cứng hoặc có thể dập thành viên nén. Pellet thường được bao màng bảo vệ hoặc bao kháng dịch vị hay kiểm soát giải phóng.

Ưu nhược điểm của pellet

Ưu điểm

• Có thể phối hợp các thành phần tương kỵ với nhau (trong các pellet khác nhau)
• Dễ dàng khi bao (do có hình cầu)
• Tăng tính hấp dẫn cho chế phẩm (do có hình cầu tròn)
• Dễ kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt (cơ chế ăn mòn hoặc không ăn mòn) từ hệ màng bao hoặc giải phóng dược chất theo chu trình.
• Dễ dàng đi qua môn vị dạ dày và có bề mặt tiếp xúc lớn nên pellet có sinh khả dụng ổn định hơn viên nén.

Nhược điểm

• Quá trình bào chế kéo dài, phức tạp do đó chi phí cao
• Thiết bị chuyên dụng
• Mức độ đồng nhất về tỷ trọng và kích thước ảnh hưởng rất lớn đến độ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng của các sản phẩm cuối (viên nang, viên nén, hoặc gói). Đặc biệt với những dược chất có hàm lượng nhỏ.

Thành phần pellet

Tá dược độn

Vai trò: được trộn với dược chất để đảm bảo khối lượng và thể tích cần thiết cho chế phẩm. Đồng thời nó cũng cải thiện tính chất cơ lý cho dược chất.

Cách dùng: dựa vào tỷ trọng của dược chất. Dược chất tỉ trọng thấp sử dụng tá dược tỉ trọng cao như calci sulfat, dicalci phosphat) và ngược lại, dược chất tỉ trọng cao dùng các tá dược độn có tỷ trọng thấp.

Các tá dược độn hay được sử dụng trong pellet:

• Phương pháp đùn tạo cầu: hay dùng nhất là lactose, có thể dùng manitol và dicalci phosphat (thành phần này có tính base nên dễ tương tác với các thành phần có tính acid. Đồng thời chúng không tan nên làm giảm độ tan của dược chất, rã chậm tăng độ cứng của pellet).
• Phương pháp bồi dần: tùy mục đích mà lựa chọn tá dược thích hợp, hay sử dụng nhất là đường.

Tá dược dính

Vai trò: để kết dính các tiểu phân trong pellet, hình thành và đảm bảo độ chắc cho hạt pellet.

Cách dùng: thường sử dụng tá dược dính lỏng. Tỷ lệ sử dụng phụ thuộc vào phương pháp.

• Phương pháp đùn tạo cầu: cần lượng tá dược dính đủ để tạo thành các sợi hình trụ dẻo, không bị dính hay tắc sàng (do thừa tá dược dính), không tạo ra các bột mịn khi đùn (do thiếu tá dược dính) và không làm các sợi đùn dính vào nhau.
• Phương pháp bồi dần: dược chất tan hoặc không tan được đưa vào trong dung dịch tá dược dính. Lượng tá dược dính khác nhau tùy công thức, bản chất các thành phần.

Tá dược dính hay sử dụng là dung dịch PVP K30, HPMC E6 hoặc E5, siro đường, hồ tinh bột…

Tá dược trơn

Vai trò: để giảm ma sát giữa trục đùn, sàng với sợi tạo thành. Giảm nhiệt độ trong quá trình đùn đồng thời cũng có vai trò chống dính.

Các tá dược trơn hay được sử dụng là nước, talc và có thể dùng aerosil.

Cơ chế làm trơn:

• Nước: trong quá trình đùn hoặc vo, chất lỏng trong pellet di chuyển ra bề mặt làm ẩm trên bề mặt pellet ở mức độ vừa phải sẽ có tác dụng làm trơn. Tuy nhiên, ẩm quá sẽ làm các sợi, pellet dính vào nhau và vào thiết bị.
• Các chất bột vô cơ talc, aerosil: tạo một áo bao quanh bề mặt pellet. Lớp áo này có khả năng chịu đựng được lực cơ học và giảm ma sát khi va chạm.

Chú ý: khi thừa tá dược trơn, đĩa quay sẽ quay tròn, các pellet hầu như không chuyển động mà kết tụ dính vào nhau làm giảm độ cầu của pellet.

Tá dược chống dính

Vai trò: chống dính cho pellet và sợi với nhau và với thành thiết bị.

Cơ chế chống dính: các chất này hấp phụ lên bề mặt của pellet, làm giảm khả năng kết dính của các pellet với nhau.

Hay dùng talc và aerosil.

Cách dùng: dùng trong trường hợp khi tá dược dính quá dính hoặc quá nhớt.

• Đùn tạo cầu: thêm hỗn hợp tá dược vào pellet trước khi vo hoặc trộn cùng hỗn hợp bột trước khi phối hợp với tá dược dính. Với các cách này, tác dụng chống dính có nhiều hạn chế do không tập trung hoàn toàn trên bề mặt.
• Bồi dần: phân tán treo trong hỗn dịch hoặc dung dịch thuốc, rồi tiến hành phun vào nhân bao.

Tá dược rã

Rã là giai đoạn đầu tiên trong quá trình giải phóng dược chất của các dạng thuốc rắn. Các dạng thuốc này sau rã thì mới giải phóng dược chất. Các tá dược rã được thêm vào để pellet rã tốt hơn và rã mịn hơn giúp tạo ra mặt phẳng tiếp xúc tối đa của tiểu phân dược chất với môi trường xung quanh, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau. Tuy nhiên, sử dụng nhiều tá dược rã sẽ làm cho pellet rất dễ hút ẩm giảm tuổi thọ của viên. Viên nhiều tá dược rã, độ cứng cũng bị giảm, giảm hiệu suất trong quá trình bào chế. Các tá dược rã hay được sử dụng là HPMC.

Tá dược tạo cầu

Vai trò: tạo cho pellet có dạng hình cầu trong quá trình vo. Giúp các đoạn sợi đùn tạo ra có độ dẻo thích hợp, tham gia vào liên kết các tiểu phân làm pellet có độ bền cơ học tốt. Khi thiếu tá dược tạo cầu, pellet không đủ độ dẻo sẽ tạo ra các pellet có hình gậy thắt ở giữa. Còn quá nhiều tá dược dẻo sẽ tạo các pellet kích thước lớn và không đạt độ cứng.

Tá dược sử dụng:

• Hay sử dụng là avicel. Đặc biệt là loại 101, chúng giúp tạo pellet hoàn chỉnh hơn. Avicel 101 không hình thành gel trong môi trường nước, có thể dùng nhiều để tạo dạng cốt giải phóng thuốc (ăn mòn dần dần). Ngoài ra, cũng có thể dùng các dẫn chất của cellulose như các ether (EC, HPMC), các ester CA…
• Một số thành phần khác: như nhân trơ (trong phương pháp bồi dần), các polyme kiểm soát giải phóng (để tạo cốt).

  

Kỹ thuật sản xuất pellet

Kỹ thuật đùn tạo cầu

Các bước trong quá trình:

Chuẩn bị các thành phần: dược chất, tá dược cần phải đạt tiêu chuẩn dược dụng.

Cân, nghiền rây: cân các thành phần trong công thức, dược chất có thể được nghiền đến kích thước thích hơn (tạo được đồng đều kích thước và đồng đều tỷ trọng, giúp quá trình trộn được thuận lợi hơn). Hai thiết bị nghiền phổ biến là nghiền búa hoặc nghiền bị. Sau khi nghiền dược chất và tá dược sẽ được rây qua rây thích hợp (thông thường là cỡ rây 240). Quá trình rây sẽ thu được các tiểu phân có kích thước xấp xỉ nhau, quá trình trộn sẽ dễ đều hơn.

Trộn:

Tiến hành trộn dược chất cùng các tá dược khác như tá dược rã, độn, trơn. Cách trộn phụ thuộc vào tỉ lệ hàm lượng dược chất.

• Với tỉ lệ dược chất lớn hơn 10%: tiến hành trộn một bước, cho cả dược chất và tá dược trộn đồng thời trong máy.
• Với tỷ lệ dược chất từ 2 đến 10%: tiến hành trộn 2 bước. Bước 1 trộn đồng lượng dược chất với tá dược, sau đó đưa hỗn hợp bột này trộn với lượng tá dược còn lại trong máy theo thứ tự: hỗn hợp bột- hỗn hợp bột kép- hỗn hợp bột.
• Với tỉ lệ dược chất ít hơn 2%: tiến hành trộn đồng lượng đến khi hết.
• Tỉ lệ quá thấp dưới 0.1%: có thể trộn đồng lượng, nhưng thường chọn trộn rắn lỏng. Dược chất được hòa tan vào dung môi thích hợp sau đó được phun vào hỗn hợp tá dược. Tiến hành trộn đều và sấy. Dung môi sử dụng cần dễ sấy, không ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và ít cháy nổ.

Thông thường, thiết bị để trộn trong phương pháp đùn tạo cầu là máy nhào trộn cao tốc hoặc máy nhào ngang để kết hợp ngay với quá trình nhào tá dược dính lỏng.

Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trộn:

• Tốc độ trộn: tốc độ trộn chậm, không tạo được sự phân tán đủ để phân tán đều khối bột. Tốc độ trộn quá cao, với thiết bị nhào lộn sẽ tạo ra hiện tượng ly tâm, chủ yếu tập trung ở 2 đầu thiết bị mà không có sự nhào lộn, dẫn đến khối viên không được đảo.
• Thời gian trộn: thời gian chậm, khối bột chưa kịp phân tán đều. Nhưng thời gian quá lâu, khối bột bị tách lớp, khối bột sẽ không đều.
• Thiết bị: thiết bị dừng ngay khi tắt và thiết bị giảm tốc độ từ từ. Ưu tiên chọn thiết bị tắt ngay vì hạn chế được hiện tượng rung lắc dẫn đến phân tách khối bột. Hình dạng thiết bị cũng ảnh hưởng đến khả năng trộn liên quan đến các góc chết. Ví dụ thiết bị nhào lộn hình chóp không đối xứng có nhiều góc chết hơn thiết bị hình chóp đối xứng nên trộn đều sẽ khó hơn. Hình dạng của thiết bị cũng liên quan đến sự chuyển động và số chu kì khối bột chuyển động. Ví dụ thiết bị hình chóp đều, mỗi một vòng khối bột sẽ được trộn 2 lần, còn với thiết bị hình chữ V mỗi chu kì khối bột sẽ được đảo trộn nhiều hơn.
• Tỉ lệ khối bột so với thể tích thiết bị: nếu nhiều quá, khối bột không có khoảng không để giãn nở và phân bố để phân tán đều. Thông thường sử dụng tỉ lệ 60%. Nếu ít quá, sẽ tốn thời gian và năng lượng để trộn.
• Kích thước các tiểu phân đem trộn: sự khác biệt nhau về kích thước giữa các tiểu phân sẽ làm cho quá trình trộn khó phân tán đều nhau. Do đó, trước khi trộn các thành phần nên được rây để đạt độ đồng đều về kích thước (thu được kích thước mong muốn).
• Tỷ trọng của các thành phần: sự khác biệt về tỉ trọng của các thành phần quá lớn, khối bột khó đều dễ xảy ra sự phân lớp. Tỷ trọng đồng đều, khối bột dễ phân tán và trộn đều hơn. Nếu tỉ trọng các thành phần khác biệt lớn cần có thứ tự trộn thích hợp, tỉ trọng thấp nên được trộn sau cùng còn chất tỉ trọng cao lên được trộn trước.
• Tỉ lệ hàm lượng các thành phần: thành phần có tỉ lệ càng nhỏ, càng khó trộn đều, cần có cách trộn cho thích hợp.

Nhào, ủ:

Tiến hành trong máy nhào trộn cao tốc hoặc thiết bị nhào ngang. Khối bột khô được đưa vào thiết bị, sau đó được phun tá dược dính lỏng kết hợp quá trình đảo trộn của thiết bị để thu được khối ẩm có độ ẩm thích hợp và đồng đều. Sau đó, khối ẩm này sẽ được ủ trong khoảng 30 phút. Mục đích của quá trình ủ để làm tá dược tạo cầu trương nở đạt độ dẻo tốt khi vo sẽ tạo cầu cho pellet, phân tán đều khối ẩm vào khối bột, giúp các tá dược dính phân bố đều và tạo liên kết giữa các tiểu phân.

Các yếu tố ảnh hưởng:

Công thức:

• Lượng tá dược dính: lượng tá dược dính quá ít, không đủ liên kết các tiểu phân không tạo các pellet đặc chắc. Lượng tá dược dính quá ít, không cung cấp đủ ẩm cho tá dược tạo cầu trương nở, tá dược tạo cầu không phát huy được tác dụng khi vo. Tuy nhiên, lượng tá dược dính quá nhiều, có thể làm sợi đùn và pellet ẩm dễ dính vào thiết bị và dính vào nhau, pellet nhiều tá dược dính cũng ảnh hưởng thời gian rã của pellet.
• Loại tá dược dính sử dụng: liên quan đến khả năng kết dính, các tá dược dính càng mạnh pellet tạo ra càng đặc chắc dẫn đến độ rã giảm và khả năng giải phóng bị ảnh hưởng. Ngược lại, tá dược dính kém các pellet xốp bở, độ bền kém, tạo ra các hạt vụn khi đùn vo. Do đó, cần lựa chọn loại tá dược dính phù hợp.

Kỹ thuật:

• Tốc độ nhào: tốc độ nhào chậm, không đảo trộn đều tá dược dính lỏng vào khối hạt, độ ẩm hạt không đều dẫn đến độ kết dính của các tiểu phân và độ trương nở của tá dược tạo cầu không đều. Kết quả sẽ tạo ra các pellet với kích thước hạt không đều, độ cứng, độ rã không đều. Tốc độ nhào quá nhanh, không chỉ tốn năng lượng, ma sát tăng, tăng bốc hơi khối bột làm bột khô, mà cũng có thể làm khối ẩm bị phân tách không đều trong khối bột. Các thông số kiểm soát: tốc độ của trục ngang (với thiết bị nhào ngang); tốc độ của dao cắt và cánh đẩy (với thiết bị nhào trộn cao tốc).
• Thời gian nhào: thời gian ngắn, tá dược dính không phân bố đều khối bột, cũng dẫn đến độ kết dính các tiểu phân và độ trương nở tá dược tạo cầu không đều. Thời gian nhào lâu, dẫn đến bốc hơi dung môi làm khối bột khô dẫn đến quá trình đùn tạo nhiều bột vụn và tăng ma sát với thiết bị.
• Tốc độ phun tá dược dính: tốc độ phun tá dược dính nhanh, quá trình nhào không kịp dẫn đến khối bột bị vón cục không đều tá dược dính. Tốc độ phun chậm thời gian nhào lâu, tốn năng lượng.
• Thời gian ủ: thời gian ủ chậm không đủ để cân bằng ẩm cho khối ẩm, không đủ để tá dược dính kết dính các tiểu phân và các tá dược tạo cầu không kịp trương nở, dẫn đến khi đùn và khi vo pellet không đạt độ cầu (hình thức), tạo nhiều bột mịn (vì chưa cân bằng ẩm, những chỗ ẩm thấp sẽ tạo nhiều bột mịn), các vi cầu xốp độ đặc thấp (vì tá dược dính chưa đủ liên kết).

Quá trình đùn:

Khối ẩm được đưa qua thiết bị đùn để tạo thành sợi. Có 2 loại thiết bị đùn là trục xoắn (khối bột được trục xoắn đẩy qua lưới mắt rây để tạo sợi có khí (kích thước thích hợp) và thiết bị con lăn (có 2 con lăn một con đục lỗ còn 1 con thì không, 2 con lăn quay ngược chiều nhau để ép khối bột qua lỗ). Các sợi tạo thành từ thiết bị trục xoắn dài hơn còn từ thiết bị con lăn cho kích thước ngắn hơn.

Các thông số cần kiểm soát:

• Tốc độ đùn: tốc độ đùn quá nhanh, khối ẩm không kịp lèn chặt sẽ tạo ra các sợi không đặc nhiều lỗ xốp, dễ bị đứt đoạn. Tốc độ đùn chậm tốn thời gian và cũng làm khô khối ẩm. Do đó cần chọn tốc độ đùn hợp lý để thu sợi đặc chắc, nhẵn mịn.
• Kích thước mắt rây: ảnh hưởng đến kích thước pellet sau khi vo.
• Độ ẩm khối ẩm: quá cao, khi đùn các sợi dễ dính vào nhau và dính vào thiết bị. Độ ẩm quá thấp, không đủ khả năng làm trơn (nước di chuyển ra ngoài bề mặt sợi khi đùn để giảm ma sát) sẽ tạo ra các sợi thô ráp, sợi kết dính kém dễ đứt đoạn. Khi khối ẩm thấp nhiệt độ thiết bị sẽ tăng nhanh.

Quá trình vo tạo cầu:

Các sợi sau khi được đùn sẽ được đưa vào thiết bị vo. Đĩa vo với kích thước mắt lưới thích hợp sẽ cắt nhỏ các sợi thành các đoạn nhỏ và vo thành pellet với kích thước phù hợp (các hạt pellet chuyển động quay tròn quanh trục của nó để vo thành hình cầu). Một số loạt thiết bị có thêm dao cắt để tăng khả năng cắt sợi, tuy nhiên nó có thể tăng va chạm giữa pellet và thiết bị làm hình dạng pellet biến đổi.

Các yếu tố ảnh hưởng:

• Tốc độ vo: tốc độ chậm các sợi không được cắt thành các đoạn nhỏ để vo, không đủ lực để các pellet quay tròn tạo hình cầu. Do đó sẽ thu được các pellet hình thức không đồng đều nhau. Tốc độ vo quá nhanh, khối pellet sẽ bị lực ly tâm làm văng ra thành thiết bị, không được cắt nhỏ và vo tròn, kết quả tương tự tốc độ vo chậm.
• Thời gian vo: thời gian ngắn, không đủ thời gian để các pellet chuyển động quay tròn để vo tạo cầu, pellet thu được hình thức không đạt. Nhưng thời gian dài quá sẽ tăng va chạm giữa các hạt pellet với nhau, kết dính các pellet.
• Kích thước mắt lưới đĩa vo: ảnh hưởng đến kích thước pellet.

Quá trình sấy:

Các hạt pellet tạo thành được đưa vào thiết bị sấy để làm khô đến độ ẩm thích hợp. Thông thường từ 2 đến 5%. Có thể thực hiện sấy trên thiết bị tầng sôi hoặc tủ sấy tĩnh.

Các thông số ảnh hưởng:

• Nhiệt độ sấy: nhiệt độ sấy quá cao, bị quá nhiệt bề mặt ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất, nhưng hàm ẩm ở trong viên vẫn còn cao. Nhiệt độ sấy thấp làm thời gian sấy lâu và hàm ẩm khó đạt được yêu cầu.
• Thiết bị: phụ thuộc thiết bị tầng sôi, hay tủ sấy. Thiết bị tầng sôi, viên được sấy đều hơn, khô hơn, không bị vón dính. Trong khi tủ sấy tĩnh, hàm ẩm không đều, các pellet dễ bị chập dính vào nhau, có thể xảy ra hiện tượng quá nhiệt với những pellet ở trên bề mặt khay.
• Thời gian sấy: ảnh hưởng đến hàm ẩm pellet. Ngắn chưa kịp sấy khô, lâu ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất.
• Không khí trong thiết bị sấy: cần khô (có RH thấp) để tạo cân bằng ẩm với pellet. Nếu RH cao, độ ẩm của khối pellet sẽ cao, không đạt.

Phương pháp bồi dần

Đều có thành phần ban đầu là nhân. Nhân có thể là tinh thể dược chất hoặc tá dược hay cũng có có thể là pellet trơ. Cho nhân này vào thiết bị tiến hành bồi dần từng lớp đến khi đạt kích thước viên.

Phương pháp phun tá dược dính và rắc bột

• Tiến thành liên tiếp 2 quá trình xen kẽ nhau, phun tá dược dính đảo để phân tán đều trên bề mặt viên nhân sau đó rắc bột đảo đều. Lặp lại đến khi đạt kích thước mong muốn.
• Cơ chế liên kết: chủ yếu nhờ các cầu nối rắn do tá dược dính kết tinh.

Phương pháp bồi dần từ hỗn dịch và dung dịch

• Tiến hành phun dung dịch hoặc hỗn dịch lên pellet nhân liên tục, tiến hành đảo sấy đồng thời đến khi kích thước đạt yêu cầu.
• Cơ chế liên kết: chủ yếu nhờ các cầu nối rắn.
• Với phun dung dịch: cầu nối rắn là do tá dược dính và tiểu phân chất tan kết tinh khi dung môi bay hơi tạo cầu nối gắn kết giữa nhân, các tiểu phân và giữa các tiểu phân với nhau.
• Với phun hỗn dịch: cầu nối rắn chủ yếu là do tá dược dính kết tinh. Do đó, lượng tá dược dính sử dụng phải nhiều hơn so với bồi bằng dung dịch.

Ưu điểm của phương pháp này là đồng đều về kích thước tốt hơn dùng bột rắc. Tuy nhiên nó lại tốn nhiều thời gian hơn.

Thiết bị sử dụng trong phương pháp bồi dần

Nồi bao cổ điển:

• Gồm 4 bộ phận: nồi bao (chứa hạt và đảo hạt), ống cấp khí nóng (để sấy viên), bộ phận dẫn khí thải, bộ phận phun dịch. Nồi bao cổ điển có thể tiến hành bao rắc, nhưng là bán tự động.
• Nhược điểm: chuyển động, đảo trộn khối hạt kém, không đồng đều. Tốc độ bay hơi dung môi thấp, quá trình sấy chậm do khí nóng chỉ thổi trên bề mặt của khối pellet.

Nồi bao cải tiến:

Có cấu tạo gồm bốn bộ phận như nồi bao cổ điển. Tuy nhiên, thiết bị này có nồi bao gồm 2 lớp, lớp bên trong đục lỗ (kích thước lỗ nhỏ hơn pellet ngăn không cho pellet ra ngoài). Dòng khí nóng sẽ thổi qua những lỗ này xuyên khối pellet làm bốc hơi dung môi và thoát qua các lỗ này để ra ngoài. Do đó, ưu điểm của thiết bị là sấy nhanh hơn. Ngoài ra, nồi bao đục lỗ còn có các cánh đảo để giúp khối pellet đều hơn, phân bố đều dịch hơn, sấy tốt hơn.

Thiết bị sấy tầng sôi:

Gồm 3 kiểu sấy tầng sôi: top spray (súng phun ở trên), bottom spray (súng phun ở dưới), rotary tangential spray (vòi phun kiểu quay tròn). Thiết bị này khác các thiết bị trên do chúng làm chuyển động pellet bằng dòng khí nóng.

Thiết bị ly tâm:

Thiết bị này có sử dụng thêm đĩa quay tròn có thể thay đổi độ cao, dòng khí nóng để làm thổi từ dưới lên do đó hạt trong thiết bị ly tâm sẽ chuyển động nhờ đồng thời 3 lực lực ly tâm do đĩa quay tròn, lực hút trọng trường và lực đẩy của khí nén. Thiết bị này có thêm bộ phận cấp bột, do đó có thể tiến hành bao rắc (tự động, không bán tự động như nồi bao cổ điển).

Các yếu tố ảnh hưởng

Công thức:

• Nồng độ dịch bao: quá đặc có thể làm tắc súng phun, khi phun dịch bao không lan rộng trên bề mặt nhân làm bề mặt pellet xù xì không đồng đều. Dịch phân bố không đều trên nhân còn có thể làm dính nhân tại các vị trí đó. Dịch loãng quá, hàm ẩm nhiều, nhân không kịp sấy dẫn đến dính các pellet vào nhau.
• Độ nhớt dịch bao: quá nhớt cũng làm tắc súng phun và dịch phun khó lan rộng.
• Nồng độ và kích thước các tiểu phân chất rắn với phun hỗn dịch: kích thước lớn và nồng độ cao dễ làm tắc súng phun.

Thiết bị:

Thiết bị tầng sôi cho pellet cầu đều hơn so với 3 thiết bị còn lại. Nồi bao quy ước có thời gian sấy dài hơn, khả năng cầu đều kém hơn.

Các thông số quy trình:

Bồi:

• Tốc độ phun dịch: tốc độ quá nhanh, không sấy kịp nhân dẫn đến dính nhân. Tốc độ phun chậm, dịch không đến được pellet để lan rộng trên bề mặt pellet dẫn đến bề mặt xù xì thô ráp.
• Kích thước giọt phun (liên quan đến áp lực dòng khí nén và kích thước đầu súng phun): giọt lớn, không kịp đảo để phân bố đều các nhân làm dính nhân. Giọt nhỏ, diện tích tiếp xúc với khí nóng lớn sấy ngay trên đường di chuyển đến khối nhân và không va chạm được vào nhân, hiệu suất bồi giảm.
• Khoảng cách súng phun đến khối pellet: quá gần, khối nhân quá ướt làm dính khối viên. Quá xa, giọt phun bị sấy nhiều trên quãng đường di chuyển, không thể lan rộng trên khối viên hoặc không va chạm vào viên. Hiệu suất bồi giảm, hình thức pellet xấu.
• Góc phun: quá hẹp, dịch tập trung nhiều vào 1 vị trí khối nhân làm dính cục bộ. Quá rộng, phun ra ngoài thành, hiệu suất bồi thấp.

Quá trình sấy:

• Nhiệt độ khí nóng quá cao: làm sấy nhanh giọt phun, giọt phun quá khô không có khả năng lan rộng trên khối nhân. Nóng quá, cũng ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất. Nhiệt độ thấp sẽ dẫn đến dính viên.
• Thời gian sấy: quá lâu, ảnh hưởng đến độ ổn định hoạt chất hoặc các thành phần không bền với nhiệt. Ngoài ra, sấy lâu làm bề mặt pellet bị khô, thô ráp, xù xì. Ngược lại, thời gian sấy không đủ, hàm ẩm pellet còn cao sẽ ảnh hưởng đến độ ổn định.

Quá trình đảo trộn:

Tốc độ đảo trộn mạnh (với thiết bị tầng sôi là tốc độ thổi khí mạnh): các pellet va đạp mạnh hơn dẫn đến vỡ viên làm hình thức không đạt. Tốc độ đảo chậm không phân bố đều dịch làm bề mặt pellet không đồng đều và có thể dính cục bộ.

Đánh giá chất lượng pellet

Phân bố kích thước tiểu phân

Tiến hành:

• Rây: rây khối pellet qua các cỡ rây khác nhau từ 0.25- 0.5- 1-1.5. Khi tiến hành phương pháp rây cần chú ý thời gian và cường độ lắc rây. Cường độ mạnh có thể làm vỡ pellet hoặc mài mòn làm pellet đi qua rây và sinh nhiều bụi cũng như hình dạng không cầu đều. Phương pháp này có ưu điểm là dễ tiến hành, rẻ. Tuy nhiên nó không biệt được hình dạng tiểu phân.
• Sử dụng kính hiển vi quang học, điện tử quét: phương pháp này phân biệt được hình dạng và kích thước của pellet. Tuy nhiên đắt tiền và phức tạp hơn.
• Phân tích hình ảnh: ngoài khả năng xác định hình dạng kích thước, chúng cong khả năng xác định được tính chất bề mặt của pellet (sần sùi lỗ xốp hay đặc chắc).

  

Yêu cầu:

Cần đồng đều kích thước (thông thường từ 1 đến 1.5 mm) để đảm bảo đồng đều khối lượng và hàm lượng cho sản phẩm cuối khi phân liều.

Đồng đều kích thước dẫn đến diện tích bề mặt các tiểu phân đồng đều hơn, thuận tiện cho quá trình bao màng sau này.

Diện tích bề mặt pellet

Xác định dựa trên các đặc điểm về kích thước hình dạng, độ xốp và tính chất bề mặt của pellet.

Độ xốp

• Ảnh hưởng đến khả năng thấm dịch vào trong pellet, cũng như khả năng bám dính nguyên liệu lên bề mặt khi bao màng.
• Phương pháp: dùng kính hiển vi điện tử quét (sem) hoặc xốp kế thủy ngân.

Tỷ trọng

Sử dụng phương pháp tapper (tỷ trọng biểu kiến) hoặc pycnomet (tỷ trọng thực).

Độ cứng

Sử dựng thiết bị xác định độ mài mòn như đối viên nén.

Ngoài ra, còn một số chỉ tiêu khác như:

• Tạp
• Giới hạn nhiễm vi sinh vật
• Thử độ hòa tan
• Định lượng
• Định tính
• Độ đồng đều hàm lượng…

Tham khảo thêm: Bao phim là gì? Nguyên liệu, Thiết bị và Kỹ thuật trong bao phim

Một vài nghiên cứu về pellet

Tên nghiên cứu: phát triển công thức viên nén đa pellet (MUPS)- áp dụng kỹ thuật SeDeM EDS. Các pellet chứa các thành phần hoạt chất khác nhau.

Tác giả: Hannlie Hamman 1, Josias Hamman 1, Anita Wessels 1, Jacques Scholtz 1, Jan Steenekamp 1

Kỹ thuật SeDeM EDS (hệ thống sơ đồ chuyên môn SeDeM) ban đầu được phát triển để cung cấp các thông tin về tính phù hợp của các bột trong sản xuất các viên nén bằng phương pháp dập thẳng. Hệ đa pellet là dạng bào chế chứa đựng nhiều loại pellet khác nhau được sử dụng để dập thành viên nén hoặc được đóng trong các viên nang cứng.

Mục đích của nghiên cứu là xác định khả năng áp dụng kỹ thuật SeDeM EDS đến hệ các pellet với kích thước khác nhau như 0.5, 1, 1.5, 2.0, 2.5 mm chứa đựng các dược chất khác nhau như doxylamine, ibuprofen hoặc paracetamol để xác định các thuộc tính cần được điều chỉnh để tạo ra công thức viên nén đa pallet (MUPS) tối ưu.  Các thử nghiệm thông số SeDeM được tiến hành trên các pellet, các tá dược chọn lọc, trộn trung gian và trộn hoàn tất.

Kết quả: nghiên cứu này cho thấy rằng, các thuộc tính của pellet phụ thuộc vào dược chất và kích thước của pellet. Chỉ số độ nén SeDeM cũng chỉ ra rằng bước trộn pellet hoàn tất phải phù hợp cho bước dập viên để tạo viên nén MUPS. Ngoài ra, viên nén MUPS (được dập sau trộn hoàn tất) được đánh giá các tính chất hóa lý và độ tan. Chỉ 3 trong số các viên nén MUPS có chứa ibuprofen và 1 chứa paracetamol không đạt về đồng đều hàm lượng. Độ tan trong trong nước của các thành phần hoạt chất cũng như kích thước pellet (diện tích pellet tiếp xúc với môi trường ngoài) đóng vai trò khác nhau trong độ hòa tan của thuốc.

Ví dụ công thức pellet

Sản xuất Pellet paracetamol bằng phương pháp đùn tạo cầu

Công thức:

• Paracetamol
• Avicel Ph 101
• Talc
• Polyvinyl pyrrolidon K30
• Nước cất

Thiết bị:

• Máy nhào trộn: nhào trộn khối bột tạo bột kép và nhào ẩm
• Rây: 180, 250, 1000, 1500
• Máy đùn tạo cầu
• Tủ sấy tĩnh

Phân tích vai trò các thành phần trong công thức

• Paracetamol: dược chất, có tác dụng giảm đau hạ sốt.
• Avicel pH 101: tá dược tạo cầu, trương nở dưới tác dụng của độ ẩm tạo ra độ dẻo dai nhất định. Dưới tác dụng của lực vo của thiết bị tạo cầu sẽ tạo ra các hạt pellet tròn. Avicel cũng giúp khả năng rã của pellet tốt hơn.
• Talc: tá dược làm trơn và chống ma sát, chống dính. Tránh làm quá nhiệt thiết bị đùn khi đùn, chống dính giữa các sợi đùn và giữa các pellet với thành thiết bị.
• PVP K30 (Polyvinyl pyrrolidon K30): tá dược dính, giúp kết dính các tiểu phân bột trong pellet.
• Nước: môi trường hòa tan PVP K30, cung cấp ẩm để Avicel trương nở.

Quy trình bào chế:

Chuẩn bị nguyên liệu:

• Các nguyên liệu cần phải đạt tiêu chuẩn dược dụng.
• Tiến hành cân các thành phần trong công thức và rây paracetamol, avicel pH101, talc qua rây 180.
• Pha chế tá dược dính PVP K30 10%. Hòa tan PVP trong một lượng nước cất vừa đủ.

Trộn hỗn hợp bột kép:

Trộn đồng thời Avicel, paracetamol, talc trong thiết bị trộn với tốc độ và thời gian thích hợp. Sau trộn, tiến hành rây qua rây 250 để tăng độ đồng đều phân tán.

Nhào ẩm và ủ: cho khối bột kép vào thiết bị nhào ẩm (máy nhào ngang hoặc máy nhào trộn cao tốc), thêm tá dược dính PVP vào từ từ. Nhào khối ẩm đến khi đồng nhất. Sau nhào, ủ khối ẩm trong khoảng 30 đến 60 phút. Có thể tiến hành đồng thời bước trộn bột kép và nhào ẩm, ủ trong thiết bị nhào ngang hoặc nhào trộn cao tốc.

Đùn tạo sợi: Cho khối ẩm qua thiết bị đùn tạo sợi với các thông số đường kính mắt sàng 1mm và tốc độ vo là 25 vòng/ phút.

Vo tạo cầu: sợi sau khi tạo thành được chuyển vào bộ phận cắt sợi và vo tạo cầu với tốc độ vo 40 vòng/ phút và thời gian 10 phút.

Sây pellet: pellet sau tạo thành được sấy khô bằng tủ sấy tĩnh với nhiệt độ 50 đến 60 độ C trong 8 giờ.

Lựa chọn pellet: khối pellet khi đạt đến độ ẩm nhất định sẽ được sàng qua các rây từ 1mm và 1,5 mm để thu phân đoạn pellet có kích thước từ 1 đến 1,5 mm.

Tài liệu tham khảo

Slide bài giảng bào chế công nghiệp 2-chương “kỹ thuật sản xuất pellet”-GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến.

Tài liệu thực tập bào chế công nghiệp 2- bài “sản xuất pellet paracetamol”.

Sách bào chế và sinh dược học- tập 2-nhà xuất bản y học.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29394129/