Oncolytic virus – thêm lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư

06/2019, tìm kiếm với từ khoá “oncolytic virus” trên trang clinicaltrials.gov mang lại 92 kết quả hiển thị. Sau khi sàng lọc thì có khoảng 10 nghiên cứu lâm sàng ở trạng thái ngừng (suspended), huỷ (terminated), rút lại (withdraw) và tạm thời chưa cập nhật trạng thái (unknown).

Điều đó có ý nghĩa gì ?

Vẫn còn đến 82 nghiên cứu lâm sàng về ứng dụng virus trong điều trị ung thư vẫn còn đang được thực hiện. Trong đó, 33 nghiên cứu đã được hoàn thành và 5 trong số đó đã công bố kết quả. Cần lặp lại, đó là tìm kiếm với chỉ riêng từ khoá “oncolytic virus”, một số cụm từ khác như “Talimogene Laherparepvec”, hoặc “T-VEC” hoặc “Imlygic” đã có đến 6 nghiên cứu hoàn thành trong tổng số 46 nghiên cứu được tìm thấy.

Dùng virus để diệt tế bào Ung thư, một ý tưởng điên rồ ?

Sử dụng virus biến đổi gen để tấn công tế bào ung thư những tưởng sẽ mãi chỉ là mộng tưởng dừng lại với các thí nghiệm nhỏ lẻ trong phòng lab. Trong hơn nhiều thập kỉ qua, hướng nghiên cứu này hầu như chỉ dậm chân tại chỗ và không hề có dấu hiện tiến triển thêm. Thậm chí, nhiều người còn chỉ trích việc dành thời gian nghiên cứu theo cách tiếp cận viển vông này gây hao tổn kinh phí và nguồn lực nhân sự.

Vì thế, T-VEC (talimogene laherparevec) được FDA chấp thuận trong điều trị ung thư da vào năm 2015, thật sự là một bước ngoặc quan trọng để đánh dấu và ghi nhận những tiến triển của khoa học trong tối ưu hoá điều trị ung thư và mở rộng cánh cửa ứng dụng liệu pháp virus biến đổi gen. T-VEC hiện tại có hai nghiên cứu pha III trên ung thư da đã được hoàn thành, trong khi đó các nghiên cứu trên ung thư tuỵ cũng đã vừa xong pha I. Cơ chế tác động của T-VEC vs một số virus biến đổi gen khác lên tế bào ung thư sẽ được phân tích trong các phần kế tiếp của chuỗi bài viết này.

Ở đây, câu hỏi đặt ra là: ý tưởng sử dụng virus để tấn công các tế bào ung thư xuất hiện từ khi nào, và tại sao đi qua bao giai đoạn thăng trầm, hướng tiếp cận này vẫn có thể tiếp tục duy trì và phát triển?

Ngược dòng lịch sử

Nhìn lại một chút về chặng đường phát triển của oncolytic virus. Một trong những phát hiện sớm nhất về khả năng tấn công tế bào ung thư của virus là từ báo cáo về một trường hợp không điển hình của BS. Georgia Dock vào năm 1904 tại Michigan. Theo đó, một BN ung thư bạch cầu mạn tính do tuỷ xương tạo ra (CML-chronic myelogenous leukemia) đã giảm lượng bạch cầu trong máu từ 367,070 xuống còn 7,500 trong vòng 2 tuần kể từ khi trải qua một đợt cúm (flu-like)! Gần như giảm 50 lần so với ban đầu. Gan và lá lách của bệnh nhân cũng trở về kích thước bình thường. Đây một trong những bài báo nhận được nhiều trích dẫn nhất trong hầu hết các bài viết về lịch sử phát triển của liệu pháp sử dụng virus trong điều trị ung thư.

Tiếp sau đó vào năm 1939, hai nhà khoa học Wintrobe và Hasenbush tiếp tục ghi nhận 29 trường hợp ung thư máu không tiến triển sau đợt nhiễm virus cấp tính. Một trường hợp khác được ghi nhận trên bé trai 4 tuổi mắc ung thư bạch cầu lympho (Lymphatic Leukemia). Cậu bé không hề nhận được bất kỳ điều trị nào trước khi nhiễm thuỷ đậu, gan và lá lách to và lượng tế bào lympho là 200/microlit máu.

Sau khi nhiễm virus vài ngày, gan và lá lách trở lại kích thước cũ, lượng lympho đo được là 4.3 tế bào/microlit máu – đạt ngưỡng bình thường. Lượng hồng cầu và tiểu cầu tăng trở lại, sau khi xem xét tuỷ sống của cậu bé, các bác sĩ khẳng định tình trạng “remission”. Rất tiếc, việc này chỉ kéo dài trong vòng 30 ngày và ung thư của câu bé ấy tiến triển nhanh sau đó cho đến khi tử vong.

Sau đó, càng ngày càng có nhiều báo cáo về ung thư không tiến triển ở những bệnh nhân vô tình mắc phải các đợt nhiễm virus khác nhau.

Một phát hiện khá thú vị khác về cải thiện tình trạng ung thư cổ ác tính (maglinant cervical carcinoma) trên một phụ nữ người Ý được ghi nhận vào năm 1912 – 8 năm sau báo cáo của BS. Dock. Khác với các trường hợp vô tình nhiễm virus cấp nêu trên, người phụ nữ này tiếp xúc với virus thông qua tiêm ngừa vắc xin bệnh dại. Mặc dù không có bất cứ một trường hợp nào được ghi nhận là chữa khỏi ung thư hoàn toàn sau các đợt tấn công của virus, đây vẫn được xem là một trong những lựa chọn thay thế trên những bệnh nhân “không còn bất cứ hi vọng nào với các liệu pháp điều trị thông thường”. Đến thời điểm đó, sử dụng virus điều trị ung thư vẫn chưa có một hệ thống nghiên cứu bài bản từ tiền lâm sàng đến lâm sàng, mà tất cả chỉ dừng lại ở những quan sát về các trường hợp ung thư không tiến triển sau một đợt nhiễm virus.

Các nhà khoa học phân tích một số đặc điểm chung về khả năng tiêu diệt tế bào ung thư của virus:

Hiện tượng này đa phần chỉ quan sát thấy trên người trẻ, khi hệ miễn dịch còn đang khoẻ mạnh.
Trong một số trường hợp nhất định, một số dạng virus có khả năng tiêu diệt tế bào ung thư mà không gây ảnh hưởng đến các phần khác của cơ thể.
Hiệu quả này chỉ quan sát được trong một thời gian ngắn và không đảm bảo bệnh nhân ung thư được chữa khỏi.

Trong hơn một thế kỷ dài đằng đẵng, sử dụng virus để điều trị ung thư trải qua nhiều giai đoạn thăng trầm: rầm rộ vào những năm 1950 – 1960, gần như bị xoá sổ vào thập niên 70, 80 và sau đó trở lại với nhiều nghiên cứu hơn vào các thập kỉ gần đây.

Thời kì hưng thịnh của liệu pháp này đi cùng với sự phát triển và tiến bộ về phương pháp nuôi cấy tế bào và mô trong phòng thí nghiệm cũng như ứng dụng của công nghệ biến đổi gen trên virus. Những hiểu biết về bộ gen của virus và cơ chế sinh học gây bệnh và phát triển của virus giúp các nhà khoa học hệ thống lại khả năng sử dụng virus, đặc biệt là các chủng kị khí trong điều trị ung thư.

Đỉnh điểm quan trọng nhất có thể gọi tên là phê duyệt chấp thuận sử dụng Adenovirus H101 vào tháng 11 năm 2005 tại Trung Quốc. Kelly và cộng sự (2007) đã có một bài tổng quan khá thú vị về hơn 150 năm lịch sử phát triển ung thư và virus học. Tác giả cũng hệ thống lại bốn nghiên cứu lâm sàng nhất trong giai đoạn 1949-1974 về hiệu quả của bốn loại virus trong điều trị ung thư:

Hepatitis B virus
Egypt 101 virus
Adenovirus adenoidal-pharyngeal-conjuctival virus (APC)
Mumps virus
Hai lĩnh vực nghiên cứu khi giao thoa với nhau đã mang lại một hướng tiếp cận điều trị mới và thắp sáng thêm niềm hi vọng cho bệnh nhân ung thư.

Tài liệu tham khảo:

1. Clinical Trials link https://clinicaltrials.gov/ct2/results
2. G Docket al; Am J Med Sci, 127 (1904), pp. 563-592 https://patents.justia.com/patent/9320787
3. HR Bierman et al.Cancer, 6 (1953), pp. 591-605 https://www.cell.com/molecular-therapy-family/oncolytics/fulltext/S2372-7705(16)30023-7
4. Kelly E et al; Molecular Therapy; Volume 15, issue 4, April 2007, 651-659 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001616313314